の合成のためのプロトコル<em>オルソ</em> -trifluoromethoxylatedアニリン誘導体
Summary
An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.
Abstract
トリフルオロメトキシ（OCF 3）基を有する分子は、多くの場合、所望の薬理学的および生物学的特性を示します。しかし、trifluoromethoxylated芳香族化合物の容易な合成は、有機合成における手ごわい課題です。従来のアプローチは、しばしば悪い基質範囲に苦しむ、または毒性の高い、難ハンドルの使用を必要とし、および/または熱的に不安定な試薬。ここで、我々が使用してメチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシ）安息香酸の合成のためのユーザーフレンドリーなプロトコルを報告1トリフルオロメチル-1,2- benziodoxol-3（1H） -オン（Togni試薬II）。 （ – （トリフルオロメトキシ）アセトアミドN）安息香酸を室温でクロロホルム中で炭酸セシウム（Cs 2 CO 3）の触媒量の存在下でTogni試薬IIと4-（Nの -hydroxyacetamido）安息香酸（1a）を処理して、メチル4-得（ 図2a）。この中間体は、最終生成物メチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロに変換しました。120℃でのニトロメタン中thoxy）安息香酸（3A）。この手順は一般的であり、新たな医薬品、農薬および機能性材料の発見及び開発のためのような有用な合成ビルディングブロックとして役立つ可能性がオルト -trifluoromethoxylatedアニリン誘導体、広範囲の合成に適用することができます。
Introduction
トリフルオロメトキシ（OCF 3）グループは、高い電気陰性のそのユニークな組み合わせ（χ= 3.7）3と優れた親油性（ΠX =に1935年2におけるトリフルオロメチルエーテルの最初の合成以来、生命や材料科学の研究に大きな影響を与えてきました1.04）、4トリフルオロメトキシ基が医学、農業、素材産業において幅広い用途が見出されている。有機分子へのOCF 3グループの5〜10ただし、容易な導入、特に芳香族化合物は、合成化学における大きな課題です。
過去数十年にわたり、この課題に対処するための努力はtrifluoromethoxylatedアレーンの合成のための変換の一握りの開発につながっ5-7,9-11トリクロロ化前駆体のこれらは、（i）塩素/フッ素交換; 1,12フルオロホルメートの-17（ⅱ）deoxyfluorination; 18 </SUP>（III）の酸化fluorodesulfurization; 19-21（IV）アルコールの求電子トリフルオロメチル; 22〜25（v）の求核trifluoromethoxylation; 26-30、アリールホウ酸塩およびスタンナンの（VI）遷移金属媒介trifluoromethoxylation; 31とを（VII ）ラジカルtrifluoromethoxylation。32,33しかしながら、これらの手法の多くは貧しい基板範囲に苦しむまたは非常に毒性および/ または熱的に不安定な試薬の使用を必要とするのいずれか。そのため、OCF 3含有化合物を合成するための一般的かつユーザーフレンドリーな方法がないために、OCF 3グループの可能性は完全に化学で利用されていません。
trifluoromethoxylation反応における我々の関心の一環として、34我々は 、メチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシの合成のために本明細書中に二段階プロトコル（ すなわち、Oラジカルの -trifluoromethylationと熱誘起OCF 3 -migration）を記述4-（N個の -hydroxyacetamido）安息香酸（1Aから）安息香酸（3A））。戦略がto-動作-やすく、 オルト -trifluoromethoxylatedアニリン誘導体の広い範囲の合成にも適用可能です。
Protocol
Representative Results
Discussion
原因trifluoromethoxylatedアレーンの合成のための一般的かつユーザーフレンドリーな手続きの欠如、多くのOCFに3含有芳香族化合物は、非常に高価である。34我々の戦略は、広範な官能基の許容値を置換し、様々なtrifluoromethoxylatedアレーンへの容易なアクセスを提供します。これらの化合物は、新たな医薬品、農薬、および材料の発見と開発にするための貴重なビルディング・ブロ…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
我々は、この作業を支援するためにニューヨーク州立大学ストーニーブルック校からの寛大なスタートアップ資金を認めます。また、Togni試薬IIの合成のために私たちにTMSCF 3試薬を提供するための東ソーエフテック社に感謝します。
Materials
| 5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
| hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
| Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
| Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
| Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
| Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
| nitro methane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
| Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
| Cilite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |
References
- Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
- Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57, 2070 (1935).
- McClinton, M. A., McClinton, D. A. Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry. Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).
- Hansch, C., Leo, A. . Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , (1979).
- Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species. Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).
- Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. Alpha-fluorinated ethers as ‘exotic’ entity in medicinal chemistry. Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).
- Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. Trifluoromethyl ethers – synthesis and properties of an unusual substituent. Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).
- Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).
- Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines. J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).
- Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).
- Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).
- Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules. Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).
- Yagupols, L., Troitskaya, V. I. Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives. Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).
- Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola. Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).
- Louw, R., Franken, P. W. Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes. Chem Ind-London. , 127-128 (1977).
- Feiring, A. E. Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).
- Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase. J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).
- Sheppard, W. A. Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers. J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).
- Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates – a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers. Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).
- Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).
- Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials. Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).
- Umemoto, T. Electrophilic perfluoroalkylating agents. Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).
- Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent. J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).
- Stanek, K., Koller, R., Togni, A. Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols. J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).
- Koller, R., et al. Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).
- Trainor, G. L. The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates. J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).
- Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. Synthesis of polyfluoro aromatic ethers – a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds. Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).
- Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).
- Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).
- Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene. Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).
- Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).
- Rozen, S. Selective fluorinations by reagents containing the OF group. Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).
- Venturini, F., et al. Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite. J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).
- Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -. Y. Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution. J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).
- Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. Notification about the Explosive Properties of Togni’s Reagent II and One of Its Precursors. Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).
- Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation. J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).
