Protocol voor de synthese van<em> Ortho</em> -trifluoromethoxylated anilinederivaten
Summary
An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.
Abstract
Moleculen lager trifluormethoxy (OCF 3) groep vaak tonen gewenste farmacologische en biologische eigenschappen. Echter, facile synthese van trifluoromethoxylated aromatische verbindingen blijft een geweldige uitdaging in de organische synthese. Conventionele benaderingen hebben vaak last van slecht substraat scope of vereisen het gebruik van zeer giftige, moeilijk te hanteren en / of thermisch labiele reagentia. Hierin beschrijven we een gebruikersvriendelijke protocol voor de synthese van methyl-4-aceetamido-3- (trifluormethoxy) benzoaat gebruikt 1-trifluormethyl-1,2-benziodoxol-3 (1H) -on (Togni reagens II). Behandeling methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoaat (1a) met Togni reagens II in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid cesiumcarbonaat (Cs 2 CO 3) in chloroform bij kamertemperatuur leverde methyl-4- (N – (trifluormethoxy) acetamido) benzoaat (2a). Dit tussenproduct werd vervolgens omgezet in het eindproduct methyl 4-aceetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoaat (3a) in nitromethaan bij 120 ° C. Deze procedure is algemeen en kan worden toegepast op de synthese van een breed spectrum van ortho -trifluoromethoxylated aniline-derivaten, die als nuttige synthetische bouwstenen kunnen dienen voor de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen, agrochemicaliën en functionele materialen.
Introduction
De trifluormethoxy (OCF 3) groep heeft een diepgaande invloed op het leven en materiaalkunde onderzoek sinds de eerste synthese van trifluoromethyl ether in 1935. 2 Door de unieke combinatie van hoge elektronegativiteit (χ = 3,7) 3 en uitstekende lipofiliteit (Π x = 1,04), 4 de trifluormethoxygroep heeft brede toepassingen in de geneeskunde, de landbouw, de industrie en materialen gevonden. 10/05 echter gemakkelijke invoering van het OCF 3 groep in organische moleculen, in het bijzonder aromatische verbindingen, blijft een grote uitdaging in de synthetische chemie.
In de afgelopen decennia, de inspanningen om deze uitdaging aan te pakken heeft geleid tot de ontwikkeling van een handvol transformaties voor de synthese van trifluoromethoxylated arenen 5-7,9-11 Deze omvatten (i) chloor / fluor-uitwisseling over getrichloreerde voorlopers;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination van fluoroformates; 18 </sup> (iii) oxidatieve fluorodesulfurization; 19-21 (iv) electrofiele trifluoromethylation van alcoholen, 22-25 (v) nucleofiele trifluoromethoxylation, 26-30, (vi) overgangsmetaal gemedieerde trifluoromethoxylation van arylboraten en stannanen, 31 en (vii ) radicaal trifluoromethoxylation. 32,33 Desalniettemin zijn veel van deze benaderingen ofwel lijden aan slecht substraat scope of vereisen het gebruik van zeer toxisch en / of thermisch labiele reagentia. Daarom, vanwege het gebrek aan een algemene en gebruiksvriendelijke methode OCF 3-bevattende verbindingen te synthetiseren, het potentieel van de OCF 3-groep is niet volledig in de chemie benut.
Als onderdeel van ons belang in trifluoromethoxylation reacties, 34 we hierin beschrijven een twee-staps protocol (dwz radicale O -trifluoromethylation en thermisch geïnduceerde OCF3 -migration) voor de synthese van methyl-4-aceetamido-3- (trifluormethoxy) benzoaat (3a) van methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoaat (1a). De strategie is eenvoudig te bedienen en die voor de synthese van uiteenlopende ortho -trifluoromethoxylated anilinederivaten.
Protocol
Representative Results
Discussion
Door het ontbreken van algemene en gebruikersvriendelijke werkwijze voor de synthese van trifluoromethoxylated arenen veel OCF 3-bevattende aromatische verbindingen zijn extreem duur. 34 Onze strategie verdringt een brede functionele groep tolerantie en biedt een eenvoudige toegang tot verschillende trifluoromethoxylated arenes. Deze verbindingen kunnen waardevolle bouwstenen voor de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, landbouwchemicaliën en materialen dienen.
<p class="jove_…Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Wij erkennen royale start-up middelen van de State University van New York bij Stony Brook ter ondersteuning van dit werk. We danken ook TOSOH F-Tech, Inc. voor het verstrekken van ons TMSCF 3 reagens voor de synthese van Togni reagens II.
Materials
| 5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
| hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
| Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
| Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
| Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
| Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
| nitro methane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
| Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
| Cilite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |
References
- Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
- Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57, 2070 (1935).
- McClinton, M. A., McClinton, D. A. Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry. Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).
- Hansch, C., Leo, A. . Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , (1979).
- Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species. Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).
- Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. Alpha-fluorinated ethers as ‘exotic’ entity in medicinal chemistry. Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).
- Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. Trifluoromethyl ethers – synthesis and properties of an unusual substituent. Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).
- Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).
- Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines. J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).
- Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).
- Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).
- Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules. Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).
- Yagupols, L., Troitskaya, V. I. Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives. Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).
- Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola. Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).
- Louw, R., Franken, P. W. Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes. Chem Ind-London. , 127-128 (1977).
- Feiring, A. E. Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).
- Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase. J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).
- Sheppard, W. A. Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers. J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).
- Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates – a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers. Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).
- Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).
- Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials. Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).
- Umemoto, T. Electrophilic perfluoroalkylating agents. Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).
- Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent. J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).
- Stanek, K., Koller, R., Togni, A. Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols. J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).
- Koller, R., et al. Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).
- Trainor, G. L. The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates. J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).
- Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. Synthesis of polyfluoro aromatic ethers – a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds. Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).
- Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).
- Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).
- Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene. Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).
- Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).
- Rozen, S. Selective fluorinations by reagents containing the OF group. Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).
- Venturini, F., et al. Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite. J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).
- Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -. Y. Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution. J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).
- Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. Notification about the Explosive Properties of Togni’s Reagent II and One of Its Precursors. Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).
- Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation. J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).
