An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.
分子轴承三氟甲氧基(OCF 3)基团常表现所需的药理学和生物学性质。然而,trifluoromethoxylated芳香族化合物的简便合成保持在有机合成中一个巨大的挑战。传统的方法往往来自贫困基底范围受到影响,或要求使用高毒,难以处理,和/或热不稳定的试剂。此,我们报告为甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯的使用合成一个用户友好的协议-1-三氟甲基-1,2-苯碘酰-3-(1H) -酮(TOGNI试剂Ⅱ)。在碳酸铯的催化量存在下处理甲基4-(N- -hydroxyacetamido)苯甲酸甲酯(1a)与 TOGNI试剂II(铯2 CO 3)的氯仿在室温,得到4-(N – (三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(2a)中 。然后将该中间体转化为最终产物甲基-4-乙酰氨基-3-(trifluoromethoxy)苯甲酸甲酯(3a)的硝基甲烷中,在120℃。此过程是一般性的,可以应用到邻 -trifluoromethoxylated苯胺衍生物的广谱性,这可以作为有用的合成构建模块的新药物,农用化学品和功能材料的发现和开发的合成。
该三氟甲氧基(OCF 3)集团已在1935年2,因为三氟甲基醚的首次合成生命和材料科学的研究产生深远的影响。由于其独特的电负性高的组合(χ= 3.7)3和优良的亲脂性(ΠX = 1.04),4三氟甲氧基发现在医药,农业和材料行业有着广泛的应用。5-10但是,轻便引入OCF 3组分成有机分子,尤其是芳香族化合物,保留在合成化学的一个重大挑战。
在过去的几十年中,努力解决这一挑战导致少数变换为trifluoromethoxylated芳烃的合成的发展5-7,9-11这些包括:(i)氯/氟对三氯化前体交换; 1,12- -17(ⅱ)deoxyfluorination fluoroformates的; 18 </SUP>(ⅲ)氧化fluorodesulfurization; 19-21(ⅳ)醇的亲电三氟甲基化; 22-25(v)的亲核trifluoromethoxylation; 26-30,(ⅵ)过渡金属-介导的芳基硼酸盐和锡烷的trifluoromethoxylation; 31及(vii )基团trifluoromethoxylation。32,33然而,许多这些方法要么患有差基板范围,或需要使用高毒性和/或热不稳定的试剂。因此,由于缺乏合成OCF 3含化合物的一般的和用户友好的方法,该OCF 3组的潜力还没有得到充分利用在化学。
作为我们在trifluoromethoxylation反应利益的一部分,34我们描述本文的两步协议 (即, 自由基 O2 -trifluoromethylation和热诱导OCF 3 -migration)为甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基的合成)苯甲酸甲酯(3a)的选自甲基4-(N- -hydroxyacetamido)苯甲酸甲酯(1a)中 。该策略是易于操作,适用于大范围的邻 -trifluoromethoxylated苯胺衍生物的合成。
由于缺乏一个全面和人性化的程序trifluoromethoxylated芳烃的合成,许多OCF 3含芳香族化合物是非常昂贵的。34我们的策略取代了广阔的官能团耐受性,并提供了一个易于访问各种trifluoromethoxylated芳烃。这些化合物可以作为用于新药物,农用化学品,和材料的发现和开发作为有价值积木。
肼用作氢的来源为铑催化的还原硝基芳烃的。其质量是在获得还原产物中高产…
The authors have nothing to disclose.
我们感谢来自纽约州立大学石溪分校大手笔启动资金,支持这项工作。我们也感谢TOSOH F-科技有限公司为我们提供TMSCF 3试剂TOGNI试剂II的合成。
5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
nitro methane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
Cilite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |