Protokoll for syntese av<em> Ortho</em> -trifluoromethoxylated anilinderivater
Summary
An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.
Abstract
Molekyler som bærer trifluoromethoxy (OCF3) gruppe viser ofte ønsket farmakologiske og biologiske egenskaper. Men lettvinte syntese av trifluoromethoxylated aromatiske forbindelser fortsatt en formidabel utfordring i organisk syntese. Konvensjonelle metoder lider ofte av dårlig substrat omfang, eller krever bruk av svært giftig og vanskelig å håndtere, og / eller termisk labile reagenser. Heri rapporterer vi et brukervennlig protokoll for syntese av metyl-4-acetamido-3- (trifluormetoksy) benzoat ved bruk av 1-trifluormetyl-1,2-benzjodoksol-3 (1H) -on (Togni reagens II). Behandling av metyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) med Togni reagens II i nærvær av en katalytisk mengde cesiumkarbonat (Cs to CO 3) i kloroform ved romtemperatur, ga metyl-4- (N – (trifluormetoksy) acetamido) benzoat (2a). Dette mellomprodukt ble deretter omdannet til sluttproduktet metyl-4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoat (3a) i nitrometan ved 120 ° C. Denne fremgangsmåte er generell og kan anvendes til syntese av et bredt spektrum av orto -trifluoromethoxylated anilinderivater, som kan tjene som nyttige syntetiske byggesteiner for oppdagelse og utvikling av nye legemidler, plantevernmidler og funksjonelle materialer.
Introduction
Den trifluoromethoxy (OCF3) gruppe har gjort en betydelig innflytelse på livet og materialvitenskap forskning siden den første syntesen av trifluormethyl eter i 1935. 2 På grunn av sin unike kombinasjon av høy elektronegativitet (χ = 3,7) 3 og utmerket lipofilitet (Π x = 1,04), 4 på trifluormetoksygruppe har funnet brede programmer i medisin, landbruk, og materialindustrien. 5-10 Men lettvinte innføring av OCF3 gruppen inn i organiske molekyler, spesielt aromatiske forbindelser, er fortsatt en stor utfordring i syntetisk kjemi.
I løpet av de siste tiårene, innsats for å løse denne utfordringen førte til utviklingen av en håndfull av transformasjoner for syntese av trifluoromethoxylated arener 5-7,9-11 Disse omfatter (i) klor / fluor utveksling på trichlorinated forløpere;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination av fluoroformates; 18 </sup> (iii) oksydativ fluorodesulfurization, 19-21 (iv) elektrofil trifluormethylering av alkoholer, 22-25 (v) nukleofil trifluoromethoxylation, 26-30, (vi) overgangsmetall-mediert trifluoromethoxylation av aryl borater og stannanes, 31 og (vii ) radikal trifluoromethoxylation. 32,33 Ikke desto mindre er mange av disse fremgangsmåter enten lider av dårlig substrat omfang eller krever bruk av svært giftige og / eller termisk labile reagenser. Derfor, på grunn av mangelen på en generell og bruker-vennlig metode for å syntetisere OCF 3-inneholdende forbindelser, potensialet i OCF3 gruppen ikke er fullt utnyttet i kjemi.
Som en del av vår interesse i trifluoromethoxylation reaksjoner, 34 Vi beskriver heri en to-trinns protokoll (dvs. radikalet O -trifluoromethylation og termisk induserte OCF3 -migration) for syntese av metyl-4-acetamido-3- (trifluormetoksy) benzoat (3a) fra metyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a). Strategien er lett å betjene og anvendelig til syntese av et bredt spekter av orto -trifluoromethoxylated anilinderivater.
Protocol
Representative Results
Discussion
På grunn av mangelen på en generell og brukervennlig fremgangsmåte for syntese av trifluoromethoxylated arener, mange OCF3 holdige aromatiske forbindelser er ekstremt dyre. 34 Vår strategi fortrenger en bred funksjonell gruppe toleranse og gir en enkel tilgang til ulike trifluoromethoxylated arener. Disse forbindelsene kan tjene som verdifulle byggesteiner for oppdagelsen og utviklingen av nye legemidler, plantevernmidler og materialer.
Hydrazin ble brukt som en hyd…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi erkjenner sjenerøse oppstartsmidler fra State University of New York at Stony Brook i støtte til dette arbeidet. Vi takker også TOSOH F-Tech, Inc. for å gi oss TMSCF 3 reagent for syntese av Togni reagent II.
Materials
| 5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
| hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
| Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
| Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
| Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
| Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
| nitro methane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
| Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
| Cilite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |
References
- Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
- Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57, 2070 (1935).
- McClinton, M. A., McClinton, D. A. Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry. Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).
- Hansch, C., Leo, A. . Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , (1979).
- Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species. Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).
- Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. Alpha-fluorinated ethers as ‘exotic’ entity in medicinal chemistry. Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).
- Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. Trifluoromethyl ethers – synthesis and properties of an unusual substituent. Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).
- Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).
- Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines. J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).
- Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).
- Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).
- Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules. Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).
- Yagupols, L., Troitskaya, V. I. Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives. Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).
- Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola. Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).
- Louw, R., Franken, P. W. Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes. Chem Ind-London. , 127-128 (1977).
- Feiring, A. E. Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).
- Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase. J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).
- Sheppard, W. A. Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers. J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).
- Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates – a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers. Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).
- Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).
- Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials. Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).
- Umemoto, T. Electrophilic perfluoroalkylating agents. Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).
- Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent. J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).
- Stanek, K., Koller, R., Togni, A. Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols. J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).
- Koller, R., et al. Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).
- Trainor, G. L. The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates. J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).
- Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. Synthesis of polyfluoro aromatic ethers – a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds. Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).
- Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).
- Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).
- Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene. Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).
- Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).
- Rozen, S. Selective fluorinations by reagents containing the OF group. Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).
- Venturini, F., et al. Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite. J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).
- Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -. Y. Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution. J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).
- Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. Notification about the Explosive Properties of Togni’s Reagent II and One of Its Precursors. Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).
- Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation. J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).
