Protokoll för syntes av<em> Ortho</em> -trifluoromethoxylated anilinderivat
Summary
An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.
Abstract
Molekyler som bär trifluorometoxi (OCF3) grupp ofta visar önskad farmakologiska och biologiska egenskaper. Förblir dock enkel syntes av trifluoromethoxylated aromatiska föreningar en formidabel utmaning i organisk syntes. Konventionella metoder lider ofta av dålig substrat omfattning, eller kräva att mycket giftiga, svår handtaget och / eller termiskt labila reagens. Häri rapporterar vi ett användarvänligt protokoll för syntes av metyl-4-acetamido-3- (trifluormetoxi) bensoat med användning av en-trifluormetyl-1,2-bensjodoxol-3 (1 H) -on (Togni reagens II). Behandla metyl-4- (N -hydroxyacetamido) bensoat (1a) med Togni reagens II i närvaro av en katalytisk mängd av cesiumkarbonat (Cs 2 CO 3) i kloroform vid RT gav metyl-4- (N – (trifluormetoxi) acetamido) bensoat (2a). Denna mellanprodukt omvandlades sedan till den slutliga produkten metyl 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) bensoat (3a) i nitrometan vid 120 ° C. Detta förfarande är generell och kan appliceras på syntes av ett brett spektrum av orto -trifluoromethoxylated anilinderivat, som skulle kunna fungera som användbara syntetiska byggstenar för upptäckt och utveckling av nya läkemedel, jordbrukskemikalier, och funktionella material.
Introduction
Trifluormetoxi- (OCF3) grupp har gjort en djupgående inverkan på livet och materialvetenskaplig forskning sedan den första syntesen av trifluorometyl eter 1935. 2 Tack vare sin unika kombination av hög elektronegativitet (χ = 3.7) 3 och utmärkt lipofilicitet (Π x = 1.04), 4 trifluormetoxi- gruppen har funnit breda tillämpningar inom medicin, jordbruk och materialindustrin. 5-10 dock fortfarande en stor utmaning i syntetisk kemi enkel introduktion av OCF3 gruppen i organiska molekyler, speciellt aromatiska föreningar,.
Under de senaste decennierna, insatser för att ta itu med denna utmaning ledde till utvecklingen av en handfull av transformationer för syntes av trifluoromethoxylated arener 5-7,9-11 Dessa inkluderar (i) klor / fluor utbyte på triklorerad prekursorer;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination av fluoroformates; 18 </sup> (iii) oxidativ fluorodesulfurization; 19-21 (iv) elektrofil trifluoromethylation av alkoholer; 22-25 (v) nukleofil trifluoromethoxylation, 26-30, (vi) övergångsmetallmedierad trifluoromethoxylation av aryl borater och stannaner; 31 och (vii ) radikal trifluoromethoxylation. 32,33 Trots många av dessa metoder antingen lider av dåligt substrat omfattning eller kräva att mycket giftiga och / eller termiskt labila reagens. Därför, på grund av avsaknaden av en allmän och användarvänlig metod för att syntetisera OCF3 innehållande föreningar, potential OCF3 gruppen har inte utnyttjats fullt ut i kemi.
Som en del av vårt intresse för trifluoromethoxylation reaktioner, 34 vi beskriver häri ett två-steg-protokoll (dvs., radikal O -trifluoromethylation och termiskt inducerad OCF3 -migration) för syntes av metyl-4-acetamido-3- (trifluormetoxi) bensoat (3a) från metyl-4- (N -hydroxyacetamido) bensoat (1a). Strategin är enkel att använda och som gäller för syntes av ett brett spektrum av orto -trifluoromethoxylated anilinderivat.
Protocol
Representative Results
Discussion
På grund av avsaknaden av en allmän och användarvänligt förfarande för syntes av trifluoromethoxylated arener många OCF3 innehållande aromatiska föreningar är extremt dyra. 34 Vår strategi förskjuter en bred funktionell grupp tolerans och ger en enkel tillgång till olika trifluoromethoxylated arener. Dessa föreningar kan fungera som värdefulla byggstenar för forskning och utveckling av nya läkemedel, jordbrukskemikalier och material.
Hydrazin användes …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi erkänner generösa nystartade fonder från State University of New York på Stony Brook stöd för detta arbete. Vi tackar också TOSOH F-Tech, Inc. för att ge oss TMSCF 3 reagens för syntes av Togni reagens II.
Materials
| 5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
| hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
| Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
| Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
| Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
| Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
| nitro methane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
| Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
| Cilite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |
References
- Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
- Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57, 2070 (1935).
- McClinton, M. A., McClinton, D. A. Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry. Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).
- Hansch, C., Leo, A. . Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , (1979).
- Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species. Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).
- Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. Alpha-fluorinated ethers as ‘exotic’ entity in medicinal chemistry. Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).
- Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. Trifluoromethyl ethers – synthesis and properties of an unusual substituent. Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).
- Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).
- Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines. J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).
- Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).
- Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).
- Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules. Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).
- Yagupols, L., Troitskaya, V. I. Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives. Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).
- Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola. Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).
- Louw, R., Franken, P. W. Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes. Chem Ind-London. , 127-128 (1977).
- Feiring, A. E. Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).
- Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase. J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).
- Sheppard, W. A. Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers. J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).
- Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates – a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers. Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).
- Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).
- Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials. Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).
- Umemoto, T. Electrophilic perfluoroalkylating agents. Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).
- Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent. J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).
- Stanek, K., Koller, R., Togni, A. Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols. J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).
- Koller, R., et al. Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).
- Trainor, G. L. The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates. J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).
- Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. Synthesis of polyfluoro aromatic ethers – a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds. Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).
- Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).
- Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).
- Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene. Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).
- Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).
- Rozen, S. Selective fluorinations by reagents containing the OF group. Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).
- Venturini, F., et al. Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite. J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).
- Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -. Y. Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution. J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).
- Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. Notification about the Explosive Properties of Togni’s Reagent II and One of Its Precursors. Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).
- Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation. J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).
