Metingen van Motor functie en andere klinische uitkomst Parameters in ambulante kinderen met Duchenne spierdystrofie
Summary
Het doel van deze studie is te presenteren van de meest betrouwbare klinische resultaten maatregelen en hun correlatie met kwantitatieve spier MRI bij ambulante patiënten met Duchenne spierdystrofie.
Abstract
Terwijl het aantal nieuwe behandelingsopties getest bij patiënten met Duchenne muscular dystrophy (DMD) groeit, is er nog steeds geen vaststelling van de meest betrouwbare evaluaties met betrekking tot de therapeutische werking. Presenteren we de resultaten van klinische en radiologische maatregelen gebruikt bij ambulante patiënten deel te nemen aan onze proef “behandeling met L-citrulline en metformine in Duchenne muscular dystrophy”. De motor functie maatregel is een gevalideerde test bij patiënten met neuromusculaire aandoeningen die bestaat uit 32 onderdelen en beoordeelt alle drie dimensies van motor prestaties, met inbegrip van permanente en overdracht (D1 subscore), axiale en proximale motor functie (D2 subscore) , en distale motor functie (D3 subscore). De test toont aan hoge intra – en intersite – rater variabiliteit maar alleen wanneer strikt volgens de richtlijnen van de materialen, onderzoek stappen en berekening van scores. De 6-minuten-test, getimede 10-meter walk/run test en liggende-up tijd zijn veelgebruikte getimede functionele tests die ook voldoende toezicht houden op veranderingen in de functie van de spier; echter afhankelijk ze sterk zijn geduldige samenwerking. Kwantitatieve MRI is een objectief en de gevoelige biomerker voor speurder subklinische wijzigingen, hoewel de kosten van het onderzoek kunnen een reden voor het gebruik ervan beperkt. In deze studie, een hoge correlatie tussen alle klinische evaluaties en kwantitatieve MRI scans bleek. De combinatorische gebruik van deze methoden biedt een beter inzicht in de progressie van de ziekte; longitudinale studies zijn echter nodig om te valideren hun betrouwbaarheid.
Introduction
Resultaat maatregelen die getrouw beeld geven van de reactie van de behandeling vormen een essentiële vereiste voor succesvolle klinische proeven. Als gevolg van de snelle ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën, heeft sterkere inspanning geleverd om reproduceerbare evenals gevoelige methoden die toezicht houden op klinische resultaten definiëren.
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is een X-gebonden recessieve aandoening en het gemeenschappelijkste type van spierdystrofie bij kinderen. Het wordt gekenmerkt door ernstige betrokkenheid van overwegend het skelet en hartspier en een progressieve ziekte cursus, met verlies van ambulation rond 8-12 jaar oud en voortijdige sterfte vooral vóór 30 jaar oud-1. Gevalideerde testen zoals motor functie meet en getimede functie tests zijn algemeen aanvaard als klinische tools voor de monitoring van de progressie van de ziekte, zoals ze veel aspecten van het dagelijkse leven functies beoordelen. Bovendien, in ambulante gevallen, ze lijken te zijn gevoeliger dan kwantitatieve spier kracht maatregelen, die niet op de juiste wijze in zwak en niet-coöperatieve patiënten2,3kunnen niet worden uitgevoerd.
De motor functie maatregel (MFM) beoordeelt functies van de nek, romp, arm, en beenspieren en capaciteiten zoals staande, overbrengen en wandelen. Het kan zelfs worden uitgevoerd bij patiënten die hebben verloren ambulation, zoals hierin drie dimensies van de prestaties van de motor4. De MFM (gevalideerd voor patiënten in de leeftijd 6-60 jaar met DMD) werd geëvalueerd op basis van de handleiding van de gebruiker van de MFM-5. Het bevat 32 onderdelen en is verdeeld in drie subdomeinen: D1 (beoordeling van permanente en overdracht), D2 (beoordeling van axiale en proximale motor functie), en D3 (beoordeling van de distale motor functie). Alle items worden gescoord op een 4-punts schaal (0-3). De test kan is gevalideerd in neuromusculaire aandoeningen en voldoende toezicht wijzigingen in functie van de spier en verlies van ambulation te voorspellen. Bovendien stemt het in met klinische wijzigingen waargenomen door de behandelende artsen en patiënten met DMD6,7. Getimede functie tests ook vaak als resultaat maatregelen gebruikt worden, hoewel ze worden voornamelijk uitgevoerd bij ambulante patiënten. Onder deze, heeft de 6-minuten test (6MWT) bijzondere aandacht gekregen omdat het toont de hoogste test-hertest betrouwbaarheid, daling van de klinische en verlies van ambulation voorspelt en nauwkeuriger met spier functie maatregelen ten opzichte van correleert kwantitatieve spierkracht meet8,9. De test meet de maximale loopafstand van een patiënt in 6 minuten10. Het wordt geleid door twee getrainde professionals, een “volger” die loopt van 1-2 meter achter de patiënt en een “beoordelaar” die de tijd registreert. Andere getimede functie tests hebben lagere test-hertest betrouwbaarheid en weerspiegelen niet uithoudingsvermogen, een belangrijke markering van ambulante functie8,9,10,11. Deze proeven omvatten de getimede 10 meter run/loop-test (10MWT), die de beste prestaties van wandelen/lopen over een afstand van 10 meter meet, en de liggende-up tijd, welke maatregelen kunnen opstaan uit liggende positie2. Het gebruik van de motor functie maatregel en getimede functie proeven als primaire en secundaire eindpunten in klinische proeven gerechtvaardigd is; echter is een grote beperking dat geen onafhankelijk is van de geduldige samenwerking en de vaardigheden van de beoordelaar.
Kwantitatieve MRI (QMRI) is een objectieve methode om te visualiseren goed beschreven morfologische afwijkingen van de daaraan gehechte spiermassa, met inbegrip van oedeem, spier degeneratie en meer inhoud van adipeus en bindweefsel12. Het gebruik van MRI als een diagnostisch hulpprogramma in neuromusculaire aandoeningen reeds is vastgesteld, maar haar rol bij controle progressie van de ziekte en behandeling antwoord is nog steeds beperkt tot klinische proeven. T2-ontspanning tijd is bekend dat in spier dystrophie als gevolg van spier schade, oedeem, vette vervanging en ontsteking worden verhoogd, en verdere informatie over het gehalte aan vetstoffen van spier kan worden geëxtraheerd door berekening van de gemiddelde vetfractie (FF). QMRI heeft aangetoond dat een veelbelovende biomarker, zijn, zoals metingen hebben gecorreleerd met klinische uitkomst en ziekte progressie, terwijl een gemiddelde vetfractie van 50% verlies van ambulation13,14 voorspelde. Bovendien QMRI geweest kundig voor speurder subklinische wijzigingen bij patiënten met stal of zelfs betere resultaten meet15,16. QMRI gegevens van extensoren spieren leert ook zinvol met betrekking tot de correlatie met de klinische resultaten17. QMRI is een niet-invasieve en gevoelige methode; de kosten en de mogelijkheid van verminderde compliance bij jongere kinderen kunnen echter het gebruik ervan beperken.
De betrouwbaarheid van functionele tests en QMRI is eerder gebleken in de Becker spierdystrofie18. Het doel van deze cross-sectionele studie was wil gevoelige klinische en radiologische resultaat maatregelen bij ambulante kinderen met DMD, zoals de behoefte aan gestandaardiseerde en ziekte-specifieke evaluaties in het tijdperk van klinische proeven in neuromusculaire groeit stoornissen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Verschillende veelbelovende resultaten maatregelen werden gebruikt in klinische studies bij patiënten met Duchenne muscular dystrophy (DMD). De MFM is een gevalideerde en reproduceerbare functionele test waarbij een gedetailleerd onderzoek van cruciale motorische functies in 32 stappen4, terwijl de 6MWT kan het verstrekken van nuttige informatie over de conditie van de patiënt.
Alle momenteel gevalideerde tests hebben beperkingen als gevolg van inter – en intra-rater …
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Wij bedank Lars Hintermann om deel te nemen in de demonstratie van de motorische functie maatregel en getimede tests van de functie.
Materials
| Physiotherapy mat | - | - | should not be slippery; alternatively use a wide examination table |
| Cushions | - | - | - |
| Table | - | - | with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90° |
| Chair | - | - | with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90° |
| Stopwatch | - | - | - |
| CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard | - | - | - |
| 10 coins | - | - | dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent) |
| Lead pencil | - | - | - |
| Tennis ball | - | - | - |
| Sheets of A4 paper or equivalent | - | - | weight: 70-80g |
| Clipboard | - | - | - |
| Two small traffic cones | - | - | - |
| Tape | - | - | for marking arrows and stop |
| Line traced on the floor | - | - | 2 centimeters wide and 6 meters long |
| Corridor | - | - | indoor, straight, up to 30 meters long |
References
- Ryder, S., et al. The burden, epidemiology, costs and treatment for Duchenne muscular dystrophy: an evidence review. Orphanet Journal of Rare Diseases. 12 (1), 79 (2017).
- Mazzone, E., et al. Star Ambulatory Assessment, 6-minute walk test and timed items in ambulant boys with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 20 (11), 712-716 (2010).
- Buckon, C., et al. Can Quantitative Muscle Strength and Functional Motor Ability Differentiate the Influence of Age and Corticosteroids in Ambulatory Boys with Duchenne Muscular Dystrophy?. PLoS Currents. 8, (2016).
- Bérard, C., Payan, C., Hodgkinson, I., Fermanian, J. MFM Collaborative Study Group. A motor function measure for neuromuscular diseases. Construction and validation study. Neuromuscular disorders. NMD. 15 (7), 463-470 (2005).
- Vuillerot, C., et al. Monitoring changes and predicting loss of ambulation in Duchenne muscular dystrophy with the Motor Function Measure. Developmental Medicine & Child Neurology. 52 (1), 60-65 (2010).
- Vuillerot, C., et al. Responsiveness of the Motor Function Measure in Neuromuscular Diseases. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 93 (12), 2251-2256 (2012).
- McDonald, C. M., et al. The 6-minute walk test and other clinical endpoints in duchenne muscular dystrophy: Reliability, concurrent validity, and minimal clinically important differences from a multicenter study: Reliability. Validity and MCID of 6MWT and other Endpoints in DMD. Muscle & Nerve. 48 (3), 357-368 (2013).
- McDonald, C. M., et al. The 6-minute walk test as a new outcome measure in Duchenne muscular dystrophy. Muscle & Nerve. 41 (4), 500-510 (2010).
- ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 166 (1), 111-117 (2002).
- Mcdonald, C. M., et al. THE 6-minute walk test and other endpoints in Duchenne muscular dystrophy: Longitudinal natural history observations over 48 weeks from a multicenter study: 6MWT and Endpoints in DMD. Muscle & Nerve. 48 (3), 343-356 (2013).
- Deconinck, N., Dan, B. Pathophysiology of Duchenne Muscular Dystrophy: Current Hypotheses. Pediatric Neurology. 36 (1), 1-7 (2007).
- Fischmann, A., et al. Quantitative MRI and loss of free ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Journal of Neurology. 260 (4), 969-974 (2013).
- Barnard, A. M., et al. Skeletal muscle magnetic resonance biomarkers correlate with function and sentinel events in Duchenne muscular dystrophy. PLOS ONE. 13 (3), e0194283 (2018).
- Willcocks, R. J., et al. Multicenter prospective longitudinal study of magnetic resonance biomarkers in a large duchenne muscular dystrophy cohort: Longitudinal Muscle MR in DMD. Annals of Neurology. 79 (4), 535-547 (2016).
- Godi, C., et al. Longitudinal MRI quantification of muscle degeneration in Duchenne muscular dystrophy. Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (8), 607-622 (2016).
- Schmidt, S., et al. Timed function tests, motor function measure, and quantitative thigh muscle MRI in ambulant children with Duchenne muscular dystrophy: A cross-sectional analysis. Neuromuscular Disorders. 28 (1), 16-23 (2018).
- Fischer, D., et al. The 6-minute walk test, motor function measure and quantitative thigh muscle MRI in Becker muscular dystrophy: A cross-sectional study. Neuromuscular Disorders. 26 (7), 414-422 (2016).
- Govoni, A., et al. Ongoing therapeutic trials and outcome measures for Duchenne muscular dystrophy. Cellular and Molecular Life Sciences. 70 (23), 4585-4602 (2013).
- Seferian, A. M., et al. Upper Limb Strength and Function Changes during a One-Year Follow-Up in Non-Ambulant Patients with Duchenne Muscular Dystrophy: An Observational Multicenter Trial. PLOS ONE. 10 (2), e0113999 (2015).
- Pane, M., et al. Upper limb function in Duchenne muscular dystrophy: 24 month longitudinal data. PLOS ONE. 13 (6), e0199223 (2018).
- Wokke, B. H., et al. Quantitative MRI and strength measurements in the assessment of muscle quality in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 24 (5), 409-416 (2014).
- Arpan, I., et al. Examination of effects of corticosteroids on skeletal muscles of boys with DMD using MRI and MRS. Neurology. 83 (11), 974-980 (2014).
- Hooijmans, M. T., et al. Non-uniform muscle fat replacement along the proximodistal axis in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders. 27 (5), 458-464 (2017).
- Carlier, P. G. Global T2 versus water T2 in NMR imaging of fatty infiltrated muscles: Different methodology, different information and different implications. Neuromuscular Disorders. 24 (5), 390-392 (2014).
- Morrow, J. M., et al. MRI biomarker assessment of neuromuscular disease progression: a prospective observational cohort study. The Lancet Neurology. 15 (1), 65-77 (2016).
- Hollingsworth, K. G. Quantitative MRI in muscular dystrophy: An indispensable trial endpoint?. Neurology. 83 (11), 956-957 (2014).
