जीन पर्यावरण बातचीत मॉडल पार्किंसंस रोग में अप्रेलता तंत्र अनमास्क करने के लिए
Summary
लिपऑक्सीजेनेज (एलओएक्स) आइसोजाइम ऐसे उत्पाद उत्पन्न कर सकता है जो न्यूरोइंफ्लैमेशन और न्यूरोडिजनरेशन को बढ़ा या घटा सकते हैं। एक जीन पर्यावरण बातचीत अध्ययन LOX isozyme विशिष्ट प्रभावों की पहचान कर सकता है । दो LOX isozyme-कमी ट्रांसजेनिक लाइनों में निग्रोस्ट्रिटल क्षति के 1-मिथाइल-4-फिनाइल-1, 2,3, 6-टेट्राहाइड्रोहाइड्रिडीन (एमपीटीपी) मॉडल का उपयोग करना डोपामिनेर्गिक अखंडता और सूजन पर LOX आइसोजिम्स के योगदान की तुलना के लिए अनुमति देता है।
Abstract
लिपऑक्सीजेनेज (LOX) गतिविधि को अल्जाइमर रोग जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में फंसाया गया है, लेकिन पार्किंसंस रोग (पीडी) रोगजनन में इसके प्रभाव को कम समझा जाता है। जीन-पर्यावरण इंटरैक्शन मॉडल में विषाक्तता में विशिष्ट सेलुलर रास्तों के प्रभाव को अनमास्किंग करने में उपयोगिता होती है जिसे केवल आनुवंशिक या विषाक्त रोग मॉडल का उपयोग करके नहीं देखा जा सकता है। मूल्यांकन करने के लिए यदि अलग LOX isozymes चुनिंदा पीडी से संबंधित न्यूरोडिजेनरेशन, ट्रांसजेनिक(यानी 5-LOX और 12/15-LOX कमी) चूहों एक विष है कि विकार में कोशिका की चोट और मौत की नकल के साथ चुनौती दी जा सकती है योगदान । यहां हम एक न्यूरोटॉक्सिन के उपयोग का वर्णन करते हैं, 1-मिथाइल-4-फिनाइल-1, 2, 3, 6-टेट्राहाइड्रोहाइड्रिडीन (एमपीटीपी), जो पीडी से संबंधित न्यूरोडिजेनरेशन के लिए LOX आइसोज़िम्स के विशिष्ट योगदान को स्पष्ट करने के लिए एक निग्रोस्ट्रिटल घाव पैदा करता है। माउस में एमपीटीपी का उपयोग, और अमानवीय रहनुमा, पीडी में निग्रोस्ट्रियाटल क्षति को पुनः प्राप्त करने के लिए अच्छी तरह से स्थापित है। एमपीटीपी-प्रेरित घाव की सीमा को डोपामाइन के एचपीएलसी विश्लेषण और इसके मेटाबोलाइट्स और टायरोसिन हाइड्रोक्सीलेज (टीएच) के लिए स्ट्राटम के अर्ध-मात्रात्मक पश्चिमी दाग विश्लेषण द्वारा मापा जाता है, जो डोपामाइन के संश्लेषण के लिए दर-सीमित एंजाइम है। भड़काऊ मार्कर का आकलन करने के लिए, जो LOX isozyme-चयनात्मक संवेदनशीलता, ग्लियल फाइब्रिलरी अम्लीय प्रोटीन (GFAP) और आईबीए-1 इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री को सब्सटेंटिया निग्रा युक्त मस्तिष्क वर्गों पर किया जाता है, और जीएफएपी पश्चिमी दाग विश्लेषण स्ट्रारियल होमोजेनेट पर किया जाता है। यह प्रयोगात्मक दृष्टिकोण जीन-पर्यावरण बातचीत अंतर्निहित निग्रोस्ट्रियाट डिजनरेशन और पीडी में उपन्यास अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकता है।
Introduction
जीन-पर्यावरण इंटरैक्शन मॉडल का उपयोग जोखिम कारकों की नकल करने के लिए एक दृष्टिकोण प्रदान करता है जो इडियोपैथिक पार्किंसंस रोग (पीडी) को प्रभावित करते हैं और मशीनी अंतर्दृष्टि को समझने का अवसर प्रदान करता है जो अकेले आनुवंशिक या विषाक्त प्रणाली के उपयोग से स्पष्ट होने की संभावना नहीं है1,2। यहां हम इस बिंदु को स्पष्ट करते हैं और न्यूरोइनफ्लैमेशन और विषाक्तता 4 पर लिपोक्सीजेनेज (LOX) की चयनशीलता को बेहतर ढंग से समझने के लिए निग्रेस्ट्रियाटल डीजनरेशन 3 के 1-मिथाइल-4-फिनाइल-1,2, 3, 6-टेट्राहाइड्रोहाइड्रीडीन (एमपीटीपी) माउस मॉडल के आवेदन का वर्णन करते हैं। जबकि LOX isozymes के लिए एक भूमिका व्यापक रूप से परिधीय विकारों5,6 के रूप में के रूप में अच्छी तरह से स्ट्रोक 7 औरअल्जाइमर रोग8,9सहित सीएनएस रोग में मूल्यांकन किया गया है, nigrostriatal समारोह में isozymes के परिवार की भूमिका और पीडी से संबंधित पतन अच्छी तरह से समझ में नहीं आता है और वारंट अध्ययन। एमपीटीपी न्यूरोटॉक्सिन निग्रोस्ट्रिटल पाथवे के तरजीही पतन को दर्शाता है और स्ट्राइटल डोपामाइन की कमी और निट्रिकल डोपामिनेर्गिक सेल हानि को पुनः रीकैपिटल करता है जो पीडी रोगियों में मोटरिक हानि को रेखांकित करता है10। जबकि यह मॉडल नॉनमोटर और मोटर पीडी व्यवहार और फ्रैंक α-सिन्यूक्लिन-पॉजिटिव लेवी बॉडी पैथोलॉजी के पूर्ण संवर्ग को पुन: पेश नहीं करता है, यह उपन्यास मशीनिस्ट लक्ष्यों को स्पष्ट करने के लिए उपयोगी रहा है जो निग्रोस्ट्रिटल क्षति में योगदान देते हैं और प्रारंभिक चरण के ट्रांसलेशनल टेस्टिंग के लिए क्योंकि यह सबसे अच्छी विशेषता वाले नॉनइनवेसिव मॉडल है जो मज़बूती से निट्रिकल सेल डेथ का उत्पादन करने के लिए उपलब्ध है, साथ ही स्ट्रेटल डोपामाइन लॉस11-15. एमपीटीपी माउस का व्यापक उपयोग, तीव्र, उपकते से लेकर पुरानी 16-18 तक के प्रतिमानों के साथ, उपचार आहार18,21,22के आधार पर विषाक्तता के विभिन्न तंत्रों की सक्रियता के साथ हल्के से गंभीर निग्रोस्ट्रिटल क्षति19,20 के परिणामस्वरूप खुराक के मानकीकरण की अनुमति दी गई है। नतीजतन, यह ‘घाव की खिड़की’ को लक्षित करने की अनुमति देता है जिसके परिणामस्वरूप चिकित्सीय एजेंट या ट्रांसजेनिक मॉडल के आधार पर23-25का उपयोग किया जाता है।
इसके अलावा अनुवाद और खोज जीव विज्ञान अध्ययन के लिए आवश्यक नुकसान का आकलन करने के लिए इस्तेमाल किया तकनीकों और सबूत इस तरह के तरीकों प्रदान कर रहे हैं । एमपीटीपी माउस मॉडल के लिए, घावों का मूल्यांकन करने के लिए स्थापित मैट्रिक्स स्ट्राइटल डोपामिनेर्गिक टोन के मार्कर के माप हैं, जिसमें एचपीएलसी द्वारा डोपामाइन और इसके मेटाबोलाइट्स शामिल हैं, और टायरोसिन हाइड्रोक्सिलेज (टीएच) के पश्चिमी दाग विश्लेषण, डोपामाइन संश्लेषण में दर-सीमा एंजाइम, और ग्लिएल एक्टिवेशन वेस्टर्न ब्लॉस्ट एनालिसिस और इम्यूनोिथोकेमिस्टरी4 काउपयोग करके अपक्षयी घटनाओं के संकेतक शामिल हैं। यद्यपि ये शास्त्रीय न्यूरोकेमिकल, जैव रासायनिक और हिस्टोलॉजिकल प्रक्रियाएं हैं, तकनीक निग्रोस्ट्रिटल डोपामिनेर्गिक मार्ग के भीतर नुकसान की सीमा पर महत्वपूर्ण और प्रजनन योग्य रीडआउट प्रदान करती है, विषाक्तता के तंत्र को इंगित करती है, और पीडी में अपक्षयी घटनाओं को समझने में मूल्यवान उपकरण साबित हुई हैं।
Protocol
Representative Results
Discussion
इस जीन-पर्यावरण इंटरैक्शन अध्ययन के डिजाइन ने हमें निग्रोस्ट्रियाटल पाथवे में 5-LOX आइसोजाइम की दोहरी प्रकृति के बारे में नई जानकारी हासिल करने की अनुमति दी। 5-LOX आइसोजिम और उनके वाइल्डटाइप लिटरमेट्स की ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस कार्य को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान एनआईजीएमएस 056062 द्वारा वित्त पोषित किया गया था।
Materials
| 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridine hydrochloride (MPTP-HCL) | Sigma-Aldrich | M0896 | for PD modeling | |
| 4% Formaldehyde (paraformaldehyde) solution, phosphate-buffered (PFA) | American MasterTech Scientific | BUP0157 | for immersion fixation | |
| Perchloric acid ACS reagent, 70% (PCA) | Sigma-Aldrich | 244252 | for HPLC acid extraction | |
| Tris Base | Sigma-Aldrich | T1503 | for tissue homogenization | |
| Ethylenediaminotetraacetic acid disodium salt dihydrate (EDTA) | Sigma-Aldrich | E1644 | for tissue homogenization | |
| Protease inhibitor cocktail | Sigma-Aldrich | P8340 | for tissue homogenization | |
| Phosphatase inhibitor cocktail | Sigma-Aldrich | P5726 | for tissue homogenization | |
| Sodium Hydroxide (NaOH) | Sigma-Aldrich | S5881 | for Lowry protein assay | |
| Sucrose, molecular biology, ≥99.5% (GC) | Sigma-Aldrich | S0389 | for cryoprotection | |
| Phosphate buffered saline, powder, pH 7.4 (for 0.01 M PBS) | Sigma-Aldrich | P3813 | for IHC | |
| BCA Protein Assay Kit | Pierce/Thermo | 23225 | for protein determination | |
| Novex 12% Tris-Glycine Mini Gels 1.0 mm, 12-well | Invitrogen/Life Technologies | EC60052BOX | for SDS-PAGE | |
| NuPAGE LDS Sample Buffer (4x) | Invitrogen/Life Technologies | NP0007 | for SDS-PAGE | |
| Novex Sharp Prestained Protein Standard | Invitrogen/Life Technologies | LC5800 | protein ladder | |
| Glycine | Sigma-Aldrich | G7126 | for SDS-PAGE | |
| Sodium dodecyl sulfate, electrophoresis, 98.5% (SDS) | Sigma-Aldrich | L3771 | for SDS-PAGE | |
| Methyl Alcohol, Anhydrous, Reagent | American MasterTech Scientific | SPM1057C | methanol for transfer | |
| Sodium chloride (NaCl), ACS reagent | Sigma-Aldrich | S9888 | saline and buffers | |
| Nonfat dry milk powder | Carnation | n/a | for immunoblotting | |
| Ponceau S solution in 5% acetic acid | Sigma-Aldrich | P7170 | for immunoblotting | |
| Anti-Tyrosine Hydroxylase (TH), sheep polyclonal | Chemicon/Millipore | AB1542 | for immunofluorescence | |
| Anti-Tyrosine Hydroxylase (TH), rabbit polyclonal | Pel-Freez Biologicals | P40101-0 | for immunoblotting | |
| Anti-β Actin, rabbit | Sigma-Aldrich | A2066 | for immunoblotting | |
| Anti-Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), rabbit polyclonal | Chemicon/Millipore | AB5804 | for immunofluorescence | |
| Anti-Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), mouse monoclonal | Covance Inc. | SMI-22R | for immunoblotting | |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | for immunoblotting | |
| Goat Anti-Rabbit IgG (H+L), Peroxidase Conjugated | Fisher Scientific | 31462 | for immunofluorescence | |
| goat anti-sheep, peroxidase conjugated | Pierce/Thermo | 31480 | for immunofluorescence | |
| goat anti-mouse, peroxidase conjugated | Pierce/Thermo | 31430 | for immunofluorescence | |
| SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate | Pierce/Thermo | 34078 | for immunoblotting | |
| CL-XPosure Film 7 in x 9.5 in | Pierce/Thermo | 34089 | for immunoblotting | |
| Restore Western Blot Stripping Buffer | Pierce/Thermo | 21059 | for immunoblotting | |
| Citric acid monohydrate, ACS reagent, ≥99.0% | Sigma-Aldrich | C1909 | for IHC | |
| Normal Donkey Serum | Millipore | S30-100ML | for IHC | |
| Polyvinylpyrrolidone (PVP) | Sigma-Aldrich | P5288 | for IHC | |
| Bovine Serum Albumin (BSA), lyophilized | Sigma-Aldrich | A3294 | for IHC | |
| Triton X-100 | Fisher Scientific | BP151-01 | for IHC | |
| Donkey anti-Rabbit IgG, Alexa Fluor 568-labeled | Invitrogen/Life Technologies | A10042 | for IHC | |
| Donkey Anti-Sheep IgG (H+L), FITC | Jackson ImmunoResearch | 713-095-147 | for IHC | |
| VECTASHIELD Hard-Set Mounting Medium with DAPI | Vector Laboratories | H-1500 | for IHC | |
| Normal Goat Serum | Millipore | S26-100ML | for IHC | |
| VECTASTAIN ABC Kit (Rabbit IgG ) | Vector Laboratories | PK-4001 | for IHC; 10 µl each of solutions A and B per 1 ml PBS (per instructions ) | |
| DAB Peroxidase Substrate Kit, 3,3’-diaminobenzidine | Vector Laboratories | SK-4100 | for IHC; per 5 ml cold ddH2O, add 2 drops buffer stock solution, 2 drops DAB, and 1 drop H2O2 (H2O2 is added immediately before use) | |
| Hydrogen peroxide, 30% | Sigma-Aldrich | 216763 | for quench step in IHC | |
| Rabbit anti-Iba1 | Biocare Medicals | CP290A | for IHC | |
| Cresyl Violet Solution, Regular Strength | FD Neurotechnologies | PS102-01 | counterstain for Iba1 IHC | |
| 95% Ethanol, reagent alcohol | Sigma-Aldrich | R8382 | dehydration for IHC | |
| 100% Absolute ethanol | Mallinckrodt | 7019-10 | dehydration for IHC | |
| Acetic acid | Sigma-Aldrich | A6283 | destaining for IHC | |
| Xylene | Sigma-Aldrich | 534056 | clearing agent for IHC | |
| DPX Mountant | Sigma-Aldrich | 06522 | mounting medium for DAB IHC | |
| O.C.T. Compound – Frozen Section Embedding Medium | American MasterTech Scientific | EMOCTCS | embeddium medium for cryostat cutting | |
| Potassium permanganate | Sigma-Aldrich | 223468 | to decontaminate DAB solution | |
| Dopamine hydrochloride | Sigma-Aldrich | H8502 | for HPLC | |
| 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) | Sigma-Aldrich | 850217 | for HPLC | |
| Homovanillic acid (HVA) | Sigma-Aldrich | H1252 | for HPLC | |
| Perchloric acid (PCA) – 70% | Sigma-Aldrich | 244252 | for HPLC | |
| Sodium dihydrogen phosphate monohydrate | Sigma-Aldrich | 71504 | for HPLC | |
| Citric acid monohydrate | Sigma-Aldrich | C1909 | for HPLC | |
| 1-Octanesulfonic acid sodium salt (OSA) | Sigma-Aldrich | O8380 | for HPLC | |
| EDTA | Sigma-Aldrich | E1644 | for HPLC | |
| Acetonitrile | EMD | AX0145-1 | for HPLC | |
| HPLC-grade distilled deionized water (ddH2O) | Millipore | for HPLC | ||
| 0.22 µm GSTF membrane | Millipore | for filtration | ||
| Corning Netwells | Sigma-Aldrich | CLS3477 | polystyrene insert with polyester mesh bottom, for IHC | |
| [header] | ||||
| Ultrasonic cell disrupter (Soniprep 150) | MSE | MSE.41371.274 | ||
| Microcentrifuge | Eppendorf | 5414R | ||
| ESA MD-150 reverse-phase column | ESA | |||
| HPLC Pump (Ultimate 3000) | Dionex | ISO-3100BM | ||
| HPLC Autosampler (Ultimate 3000) | Dionex | WPS-3000TSL | ||
| Electrochemical detector | ESA | Coulochem III | ||
| Guard Cell | ESA | 5020 | ||
| Analytical Cell | ESA | 5011A | ||
| Chromeleon software | Dionex | |||
| Eclipse E400 | Nikon | E400 | light/fluorescent microscope | |
| Disposable mouse cage | Ancare | N10HT | ||
| Microfilter top | Ancare | N10MBT | ||
| [header] | ||||
| 5-LOX- deficient mice | The Jackson Laboratory | 004155 | ||
| 12/15-LOX-deficient mice | The Jackson Laboratory | 002778 |
References
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