Parkinson Hastalığında Maskeyi Düşürme Duyarlılık Mekanizmalarına Gen-Çevre Etkileşim Modelleri
Summary
Lipoksijenaz (LOX) izozimler nöroinflamatuarasyonu ve nörodejenerasyonu artırabilecek veya azaltabilecek ürünler üretebilir. Gen-çevre etkileşimi çalışması LOX izozime özgü etkileri tanımlayabilir. İki LOX izozim eksikliği olan transgenik çizgilerde nigrostriatal hasarın 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidromiridin (MPTP) modelinin kullanılması, LOX izozimlerinin dopaminerjik bütünlük ve inflamasyona katkısının karşılaştırılmasını sağlar.
Abstract
Lipoksijenaz (LOX) aktivitesi Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif bozukluklara karışmıştır, ancak Parkinson hastalığı (PD) patogenezinde etkileri daha az anlaşılmaktadır. Gen-çevre etkileşim modelleri, sadece genetik veya toksik bir hastalık modeli kullanılarak gözlemlenemeyen toksisitedeki belirli hücresel yolların etkisinin maskesini düşürmede yardımcı olur. Farklı LOX izozimlerinin PD ile ilgili nörodejenerasyona seçici olarak katkıda bulunup bulunmadığını değerlendirmek için, transgenik(yani 5-LOX ve 12/15-LOX eksikliği) farelere hücre yaralanmasını ve bozukluktaki ölümü taklit eden bir toksinle meydan okunabilir. Burada, LOX izozimlerinin PD ile ilgili nörodejenerasyona belirgin katkılarını ortaya çıkarmak için nigrostriatal bir lezyon üreten nörotoksin, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidromiridin (MPTP) kullanımını açıklıyoruz. Farede MPTP kullanımı ve insan dışı primat, PD’deki nigrostriatal hasarı yeniden oluşturmak için iyi kurulmuştur. MPTP kaynaklı lezyonun kapsamı, dopamin ve metabolitlerinin HPLC analizi ve dopamin sentezi için hız sınırlayıcı enzim olan tirozin hidroksilaz (TH) için striatumun yarı nicel Batı blot analizi ile ölçülür. LOX iozim seçici duyarlılığı gösterebilen inflamatuar belirteçleri değerlendirmek için substantia nigra içeren beyin bölümlerinde glial fibril asidik protein (GFAP) ve Iba-1 immünofizokimyası, striatal homojenatlar üzerinde ise GFAP Batı blot analizi yapılır. Bu deneysel yaklaşım, nigrostriatal dejenerasyon ve PD’nin altında kalan gen-çevre etkileşimleri hakkında yeni içgörüler sağlayabilir.
Introduction
Gen-çevre etkileşim modellerinin kullanımı, idiyopatik Parkinson hastalığını (PD) etkilemesi muhtemel risk faktörlerini taklit etmek için bir yaklaşım sağlar ve sadece genetik veya toksik bir sistemin kullanılmasıyla aydınlatılması muhtemel olmayan mekanistik içgörüleri ayırt etme fırsatı sunar1,2. Burada bu noktayı göstermektedir ve lipoksijenaz (LOX) izozim aktivitesinin nöroinflamasyon ve toksisite üzerindeki seçiciliğini daha iyi anlamak için nigrostriatal dejenerasyon3’ün 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidromiridin (MPTP) fare modelinin uygulanmasını açıklıyoruz4. LOX izozimler için bir rol periferik bozukluklarda5,6 ve inme 7 ve Alzheimer hastalığı8,9 dahil olmak üzere CNS hastalığında yaygın olarak değerlendirilmiş olsa da, izozim ailesinin PD ile ilgili nigrostriatal fonksiyon ve dejenerasyondaki rolü iyi anlaşılmamıştır ve çalışmayı garanti eder. MPTP nörotoksin, nigrostriatal yolun tercihli dejenerasyonunu gösterir ve PD hastalarında motorik bozuklukların altında yatan striatal dopamin tükenmesi ve nigral dopaminerjik hücre kaybını rekapitulate eder10. Bu model, nonmotor ve motor PD davranışlarının tam kadrosunu ve frank α-sinüklein pozitif Lewy vücut patolojisini yeniden üretmese de, nigrostriatal hasara katkıda bulunan yeni mekanistik hedeflerin aydınlatılmış olması ve erken aşama çevirisel testler için yararlı olmuştur, çünkü striatal dopamin kaybı11-15eşliğinde nigral hücre ölümünü güvenilir bir şekilde üretmek için mevcut en iyi karakterize noninvaziv modeldir. MPTP farenin geniş kullanımı, akut, subakuttan kronik16-18’ekadar değişen paradigmalarla, tedavi rejimine bağlı olarak farklı toksisite mekanizmalarının aktivasyonu ilehafif ila şiddetli nigrostriatal hasara neden olacak şekilde standartlaştırmaya izin verdi18,21,22. Sonuç olarak, bu,23-25kullanılan terapötik ajana veya transgenik modele bağlı olarak gelişmiş veya azaltılmış nigrostriatal yaralanmaya neden olabilecek bir ‘lezyon penceresinin’ hedef alınmasına izin veriyor.
Çeviri ve keşif biyolojisi çalışmaları için de gerekli olan, hasarı değerlendirmek için kullanılan teknikler ve bu tür yöntemlerin sağladığı kanıtlardır. MPTP fare modeli için, Lezyonu değerlendirmek için belirlenen metrikler, HPLC tarafından dopamin ve metabolitleri de dahil olmak üzere striatal dopaminerjik ton belirteçlerinin ölçümü ve tirozin hidroksilazının (TH) Batı blot analizi, dopamin sentezinde hız sınırlayıcı enzim ve Batı blot analizi ve immünostokimya kullanılarak glial aktivasyon gibi dejeneratif olaylarıngöstergeleridir 4. Bunlar klasik nörokimyasal, biyokimyasal ve histolojik prosedürler olmasına rağmen, teknikler nigrostriatal dopaminerjik yol içindeki hasarın boyutu hakkında kritik ve tekrarlanabilir okumalar sağlar, toksisite mekanizmalarını gösterir ve PD’deki dejeneratif olayları anlamada değerli araçlar olduğu kanıtlanmıştır.
Protocol
Representative Results
Discussion
Bu gen-çevre etkileşimi çalışmasının tasarımı, nigrostriatal yoldaki 5-LOX izoziminin çift doğası hakkında yeni bilgiler edinmemizi sağladı. 5-LOX izozim ve wildtype çöp arkadaşlarından yoksun transgeniklerde salin veya MPTP tedavisinden sonra striatal monoaminleri ölçmek için HPLC yaparak, eksikliğinin toksik koşullar altında koruyucu göründüğünü not edebildik (Şekil 1), ancak normal koşullarda enzim eksikliği striatal dopamin seviyelerini azaltır ve zararlı olabilir…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri NIGMS 056062 tarafından finanse edildi.
Materials
| 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridine hydrochloride (MPTP-HCL) | Sigma-Aldrich | M0896 | for PD modeling | |
| 4% Formaldehyde (paraformaldehyde) solution, phosphate-buffered (PFA) | American MasterTech Scientific | BUP0157 | for immersion fixation | |
| Perchloric acid ACS reagent, 70% (PCA) | Sigma-Aldrich | 244252 | for HPLC acid extraction | |
| Tris Base | Sigma-Aldrich | T1503 | for tissue homogenization | |
| Ethylenediaminotetraacetic acid disodium salt dihydrate (EDTA) | Sigma-Aldrich | E1644 | for tissue homogenization | |
| Protease inhibitor cocktail | Sigma-Aldrich | P8340 | for tissue homogenization | |
| Phosphatase inhibitor cocktail | Sigma-Aldrich | P5726 | for tissue homogenization | |
| Sodium Hydroxide (NaOH) | Sigma-Aldrich | S5881 | for Lowry protein assay | |
| Sucrose, molecular biology, ≥99.5% (GC) | Sigma-Aldrich | S0389 | for cryoprotection | |
| Phosphate buffered saline, powder, pH 7.4 (for 0.01 M PBS) | Sigma-Aldrich | P3813 | for IHC | |
| BCA Protein Assay Kit | Pierce/Thermo | 23225 | for protein determination | |
| Novex 12% Tris-Glycine Mini Gels 1.0 mm, 12-well | Invitrogen/Life Technologies | EC60052BOX | for SDS-PAGE | |
| NuPAGE LDS Sample Buffer (4x) | Invitrogen/Life Technologies | NP0007 | for SDS-PAGE | |
| Novex Sharp Prestained Protein Standard | Invitrogen/Life Technologies | LC5800 | protein ladder | |
| Glycine | Sigma-Aldrich | G7126 | for SDS-PAGE | |
| Sodium dodecyl sulfate, electrophoresis, 98.5% (SDS) | Sigma-Aldrich | L3771 | for SDS-PAGE | |
| Methyl Alcohol, Anhydrous, Reagent | American MasterTech Scientific | SPM1057C | methanol for transfer | |
| Sodium chloride (NaCl), ACS reagent | Sigma-Aldrich | S9888 | saline and buffers | |
| Nonfat dry milk powder | Carnation | n/a | for immunoblotting | |
| Ponceau S solution in 5% acetic acid | Sigma-Aldrich | P7170 | for immunoblotting | |
| Anti-Tyrosine Hydroxylase (TH), sheep polyclonal | Chemicon/Millipore | AB1542 | for immunofluorescence | |
| Anti-Tyrosine Hydroxylase (TH), rabbit polyclonal | Pel-Freez Biologicals | P40101-0 | for immunoblotting | |
| Anti-β Actin, rabbit | Sigma-Aldrich | A2066 | for immunoblotting | |
| Anti-Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), rabbit polyclonal | Chemicon/Millipore | AB5804 | for immunofluorescence | |
| Anti-Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), mouse monoclonal | Covance Inc. | SMI-22R | for immunoblotting | |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | for immunoblotting | |
| Goat Anti-Rabbit IgG (H+L), Peroxidase Conjugated | Fisher Scientific | 31462 | for immunofluorescence | |
| goat anti-sheep, peroxidase conjugated | Pierce/Thermo | 31480 | for immunofluorescence | |
| goat anti-mouse, peroxidase conjugated | Pierce/Thermo | 31430 | for immunofluorescence | |
| SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate | Pierce/Thermo | 34078 | for immunoblotting | |
| CL-XPosure Film 7 in x 9.5 in | Pierce/Thermo | 34089 | for immunoblotting | |
| Restore Western Blot Stripping Buffer | Pierce/Thermo | 21059 | for immunoblotting | |
| Citric acid monohydrate, ACS reagent, ≥99.0% | Sigma-Aldrich | C1909 | for IHC | |
| Normal Donkey Serum | Millipore | S30-100ML | for IHC | |
| Polyvinylpyrrolidone (PVP) | Sigma-Aldrich | P5288 | for IHC | |
| Bovine Serum Albumin (BSA), lyophilized | Sigma-Aldrich | A3294 | for IHC | |
| Triton X-100 | Fisher Scientific | BP151-01 | for IHC | |
| Donkey anti-Rabbit IgG, Alexa Fluor 568-labeled | Invitrogen/Life Technologies | A10042 | for IHC | |
| Donkey Anti-Sheep IgG (H+L), FITC | Jackson ImmunoResearch | 713-095-147 | for IHC | |
| VECTASHIELD Hard-Set Mounting Medium with DAPI | Vector Laboratories | H-1500 | for IHC | |
| Normal Goat Serum | Millipore | S26-100ML | for IHC | |
| VECTASTAIN ABC Kit (Rabbit IgG ) | Vector Laboratories | PK-4001 | for IHC; 10 µl each of solutions A and B per 1 ml PBS (per instructions ) | |
| DAB Peroxidase Substrate Kit, 3,3’-diaminobenzidine | Vector Laboratories | SK-4100 | for IHC; per 5 ml cold ddH2O, add 2 drops buffer stock solution, 2 drops DAB, and 1 drop H2O2 (H2O2 is added immediately before use) | |
| Hydrogen peroxide, 30% | Sigma-Aldrich | 216763 | for quench step in IHC | |
| Rabbit anti-Iba1 | Biocare Medicals | CP290A | for IHC | |
| Cresyl Violet Solution, Regular Strength | FD Neurotechnologies | PS102-01 | counterstain for Iba1 IHC | |
| 95% Ethanol, reagent alcohol | Sigma-Aldrich | R8382 | dehydration for IHC | |
| 100% Absolute ethanol | Mallinckrodt | 7019-10 | dehydration for IHC | |
| Acetic acid | Sigma-Aldrich | A6283 | destaining for IHC | |
| Xylene | Sigma-Aldrich | 534056 | clearing agent for IHC | |
| DPX Mountant | Sigma-Aldrich | 06522 | mounting medium for DAB IHC | |
| O.C.T. Compound – Frozen Section Embedding Medium | American MasterTech Scientific | EMOCTCS | embeddium medium for cryostat cutting | |
| Potassium permanganate | Sigma-Aldrich | 223468 | to decontaminate DAB solution | |
| Dopamine hydrochloride | Sigma-Aldrich | H8502 | for HPLC | |
| 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) | Sigma-Aldrich | 850217 | for HPLC | |
| Homovanillic acid (HVA) | Sigma-Aldrich | H1252 | for HPLC | |
| Perchloric acid (PCA) – 70% | Sigma-Aldrich | 244252 | for HPLC | |
| Sodium dihydrogen phosphate monohydrate | Sigma-Aldrich | 71504 | for HPLC | |
| Citric acid monohydrate | Sigma-Aldrich | C1909 | for HPLC | |
| 1-Octanesulfonic acid sodium salt (OSA) | Sigma-Aldrich | O8380 | for HPLC | |
| EDTA | Sigma-Aldrich | E1644 | for HPLC | |
| Acetonitrile | EMD | AX0145-1 | for HPLC | |
| HPLC-grade distilled deionized water (ddH2O) | Millipore | for HPLC | ||
| 0.22 µm GSTF membrane | Millipore | for filtration | ||
| Corning Netwells | Sigma-Aldrich | CLS3477 | polystyrene insert with polyester mesh bottom, for IHC | |
| [header] | ||||
| Ultrasonic cell disrupter (Soniprep 150) | MSE | MSE.41371.274 | ||
| Microcentrifuge | Eppendorf | 5414R | ||
| ESA MD-150 reverse-phase column | ESA | |||
| HPLC Pump (Ultimate 3000) | Dionex | ISO-3100BM | ||
| HPLC Autosampler (Ultimate 3000) | Dionex | WPS-3000TSL | ||
| Electrochemical detector | ESA | Coulochem III | ||
| Guard Cell | ESA | 5020 | ||
| Analytical Cell | ESA | 5011A | ||
| Chromeleon software | Dionex | |||
| Eclipse E400 | Nikon | E400 | light/fluorescent microscope | |
| Disposable mouse cage | Ancare | N10HT | ||
| Microfilter top | Ancare | N10MBT | ||
| [header] | ||||
| 5-LOX- deficient mice | The Jackson Laboratory | 004155 | ||
| 12/15-LOX-deficient mice | The Jackson Laboratory | 002778 |
References
- Manning-Bog, A. B., Langston, J. W. Model fusion, the next phase in developing animal models for Parkinson's disease. Neurotox. Res. 11, 219-240 (2007).
- Vance, J. M., Ali, S., Bradley, W. G., Singer, C., Di Monte, D. A. Gene-environment interactions in Parkinson's disease and other forms of parkinsonism. Neurotoxicology. 31, 598-602 (2010).
- Heikkila, R. E., Hess, A., Duvoisin, R. C. Dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine in mice. Science. 224, 1451-1453 (1984).
- Chou, V. P., Holman, T. R., Manning-Bog, A. B. Differential contribution of lipoxygenase isozymes to nigrostriatal vulnerability. Neuroscience. 228, 73-82 (2013).
- Deschamps, J. D., Kenyon, V. A., Holman, T. R. Baicalein is a potent in vitro inhibitor against both reticulocyte 15-human and platelet 12-human lipoxygenases. Bioorg. Med.Chem. 14, 4295-4301 (2006).
- Weaver, J. R., et al. Integration of pro-inflammatory cytokines, 12-lipoxygenase and NOX-1 in pancreatic islet beta cell dysfunction. Mol. Cell Endocrinol. 358, 88-95 (2012).
- Yigitkanli, K., et al. Inhibition of 12/15-lipoxygenase as therapeutic strategy to treat stroke. Ann. Neurol. 73, 129-135 (2013).
- van Leyen, K., et al. Novel lipoxygenase inhibitors as neuroprotective reagents. J Neurosci. Res. 86, 904-909 (2008).
- Chu, J., Pratico, D. 5-lipoxygenase as an endogenous modulator of amyloid beta formation in vivo. Ann. Neurol. 69, 34-46 (2011).
- Langston, J. W., Ballard, P., Tetrud, J. W., Irwin, I. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science. 219, 979-980 (1983).
- Bove, J., Perier, C. Neurotoxin-based models of Parkinson's disease. Neuroscience. 211, 51-76 (2012).
- Beal, M. F. Neuroprotective effects of creatine. Amino Acids. 40, 1305-1313 (2011).
- Jackson-Lewis, V., Blesa, J., Przedborski, S. Animal models of Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 18, 183-185 (2012).
- Dauer, W., Przedborski, S. Parkinson's disease: mechanisms and models. Neuron. 39, 889-909 (2003).
- Wang, H., Shimoji, M., Yu, S. W., Dawson, T. M., Dawson, V. L. Apoptosis inducing factor and PARP-mediated injury in the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 991, 132-139 (2003).
- Petroske, E., Meredith, G. E., Callen, S., Totterdell, S., Lau, Y. S. Mouse model of Parkinsonism: a comparison between subacute MPTP and chronic MPTP/probenecid treatment. Neuroscience. 106, 589-601 (2001).
- Przedborski, S., et al. The parkinsonian toxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP): a technical review of its utility and safety. J. Neurochem. 76, 1265-1274 (2001).
- Thomas, B., et al. Mitochondrial permeability transition pore component cyclophilin D distinguishes nigrostriatal dopaminergic death paradigms in the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Antioxid. Redox. Signal. 16, 855-868 (2012).
- Sonsalla, P. K., Heikkila, R. E. The influence of dose and dosing interval on MPTP-induced dopaminergic neurotoxicity in mice. Eur. J. Pharmacol. 129, 339-345 (1986).
- Di Monte, D. A., et al. Relationship among nigrostriatal denervation, parkinsonism, and dyskinesias in the MPTP primate model. Mov. Disord. 15, 459-466 (2000).
- Lee, K. W., et al. Apoptosis signal-regulating kinase 1 mediates MPTP toxicity and regulates glial activation. PLoS One. 7, (2012).
- Jackson-Lewis, V., Przedborski, S. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Nat. Protoc. 2, 141-151 (2007).
- Bolin, L. M., Strycharska-Orczyk, I., Murray, R., Langston, J. W., Di Monte, D. Increased vulnerability of dopaminergic neurons in MPTP-lesioned interleukin-6 deficient mice. J. Neurochem. 83, 167-175 (2002).
- Manning-Bog, A. B., et al. Increased vulnerability of nigrostriatal terminals in DJ-1-deficient mice is mediated by the dopamine transporter. Neurobiol. Dis. 27, 141-150 (2007).
- Quik, M., Di Monte, D. A. Nicotine administration reduces striatal MPP+ levels in mice. Brain Res. 917, 219-224 (2001).
- Markey, S. P., Johannessen, J. N., Chiueh, C. C., Burns, R. S., Herkenham, M. A. Intraneuronal generation of a pyridinium metabolite may cause drug-induced parkinsonism. Nature. 311, 464-467 (1984).
- Heikkila, R. E., Manzino, L., Cabbat, F. S., Duvoisin, R. C. Protection against the dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine by monoamine oxidase inhibitors. Nature. 311, 467-469 (1984).
- Crampton, J. M., Runice, C. E., Doyle, T. J., Lau, Y. S., Wilson, J. A. MPTP in mice: treatment, distribution and possible source of contamination. Life Sci. 42, 73-78 (1988).
- Yang, S. C., Markey, S. P., Bankiewicz, K. S., London, W. T., Lunn, G. Recommended safe practices for using the neurotoxin MPTP in animal experiments. Lab. Anim. Sci. 38, 563-567 (1988).
- Lau, Y. S., Novikova, L., Roels, C. MPTP treatment in mice does not transmit and cause Parkinsonian neurotoxicity in non-treated cagemates through close contact. Neuroscience research. 52, 371-378 (2005).
- Satoh, N., et al. Central hypothermic effects of some analogues of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) and 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP). Neurosci. Lett. 80, 100-105 (1987).
- Fernagut, P. O., et al. Behavioral and histopathological consequences of paraquat intoxication in mice: effects of alpha-synuclein over-expression. Synapse. 61, 991-1001 (2007).
- Manning-Bog, A. B., McCormack, A. L., Purisai, M. G., Bolin, L. M., Di Monte, D. A. Alpha-synuclein overexpression protects against paraquat-induced neurodegeneration. J. Neurosci. 23, 3095-3099 (2003).
- Richfield, E. K., et al. Behavioral and neurochemical effects of wild-type and mutated human alpha-synuclein in transgenic mice. Exp. Neurol. 175, 35-48 (2002).
- Thomas, B., et al. Resistance to MPTP-neurotoxicity in alpha-synuclein knockout mice is complemented by human alpha-synuclein and associated with increased beta-synuclein and Akt activation. PloS one. 6, (2011).
- Smeyne, M., Goloubeva, O., Smeyne, R. J. Strain-dependent susceptibility to MPTP and MPP(+)-induced parkinsonism is determined by glia. Glia. 34, 73-80 (2001).
- Hamre, K., Tharp, R., Poon, K., Xiong, X., Smeyne, R. J. Differential strain susceptibility following 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) administration acts in an autosomal dominant fashion: quantitative analysis in seven strains of Mus musculus. Brain Res. 828, 91-103 (1999).
- Sedelis, M., et al. MPTP susceptibility in the mouse: behavioral, neurochemical, and histological analysis of gender and strain differences. Behav. Genet. 30, 171-182 (2000).
- Boyd, J. D., et al. Response to 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) differs in mouse strains and reveals a divergence in JNK signaling and COX-2 induction prior to loss of neurons in the substantia nigra pars compacta. Brain Res. 1175, 107-116 (2007).
- Ookubo, M., Yokoyama, H., Kato, H., Araki, T. Gender differences on MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) neurotoxicity in C57BL/6 mice. Molecular and cellular endocrinology. 311, 62-68 (2009).
- Kenchappa, R. S., Diwakar, L., Annepu, J., Ravindranath, V. Estrogen and neuroprotection: higher constitutive expression of glutaredoxin in female mice offers protection against MPTP-mediated neurodegeneration. FASEB J. 18, 1102-1104 (2004).
- Jackson-Lewis, V., Jakowec, M., Burke, R. E., Przedborski, S. Time course and morphology of dopaminergic neuronal death caused by the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Neurodegeneration. 4, 257-269 (1995).
- Mizuno, Y., Sone, N., Saitoh, T. Effects of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and 1-methyl-4-phenylpyridinium ion on activities of the enzymes in the electron transport system in mouse brain. J. Neurochem. 48, 1787-1793 (1987).
- Nicklas, W. J., Youngster, S. K., Kindt, M. V., Heikkila, R. E. M. P. T. P. MPP+ and mitochondrial function. Life Sci. 40, 721-729 (1987).
- Nicklas, W. J., Vyas, I., Heikkila, R. E. Inhibition of NADH-linked oxidation in brain mitochondria by 1-methyl-4-phenyl-pyridine, a metabolite of the neurotoxin, 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine. Life Sci. 36, 2503-2508 (1985).
- Wu, D. C., et al. Blockade of microglial activation is neuroprotective in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson disease. J. Neurosci. 22, 1763-1771 (2002).
- Kurkowska-Jastrzebska, I., Wronska, A., Kohutnicka, M., Czlonkowski, A., Czlonkowska, A. The inflammatory reaction following 1-methyl-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridine intoxication in mouse. Exp. Neurol. 156, 50-61 (1999).
- Tatton, N. A., Kish, S. J. In situ detection of apoptotic nuclei in the substantia nigra compacta of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated mice using terminal deoxynucleotidyl transferase labelling and acridine orange staining. Neuroscience. 77, 1037-1048 (1997).
- Furuya, T., et al. Caspase-11 mediates inflammatory dopaminergic cell death in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease. J Neurosci. 24, 1865-1872 (2004).
- Anderson, D. W., Bradbury, K. A., Schneider, J. S. Neuroprotection in Parkinson models varies with toxin administration protocol. Eur. J. Neurosci. 24, 3174-3182 (2006).
