Dyremodeller af depression - kronisk fortvivlelsesmodel (CDM)
Summary
Den kroniske fortvivlelsesmusemodel (CDM) af depression består af gentagne tvungne svømmesessioner og en anden forsinket svømmefase som udlæsning. Det repræsenterer en egnet model til induktion af en kronisk depressiv-lignende tilstand stabil i mindst 4 uger, der kan ændres til at evaluere subkroniske og akutte behandlingsinterventioner.
Abstract
Major depressiv lidelse er en af de mest udbredte former for psykiske sygdomme og forårsager enorm individuel lidelse og socioøkonomisk byrde. På trods af dens betydning er den nuværende farmakologiske behandling begrænset, og der er et presserende behov for nye behandlingsmuligheder. En nøglefaktor i søgningen efter potentielle nye lægemidler er at evaluere deres antidepressive styrke i passende dyremodeller. Den klassiske Porsolt tvungne svømmetest blev brugt til dette formål i årtier for at fremkalde og vurdere en depressiv-lignende tilstand. Den består af to korte perioder med tvungen svømning: den første for at fremkalde en deprimeret tilstand og den anden den følgende dag for at evaluere den antidepressive virkning af midlet givet mellem de to svømmesessioner. Denne model kan være egnet som et screeningsværktøj for potentielle antidepressive midler, men ignorerer den forsinkede indtræden af virkning af mange antidepressiva. CDM blev for nylig etableret og repræsenterede en ændring af den klassiske test med bemærkelsesværdige forskelle. Mus er tvunget til at svømme i 5 på hinanden følgende dage efter tanken om, at depression hos mennesker induceres af kronisk snarere end af akut stress. I en hvileperiode på flere dage (1-3 uger) udvikler dyr vedvarende adfærdsmæssig fortvivlelse. Standardudlæsningsmetoden er måling af immobilitetstid i en yderligere forsinket svømmesession, men der foreslås flere alternative metoder for at få et bredere overblik over dyrets humørstatus. Flere analyseværktøjer kan bruges målrettet mod adfærdsmæssige, molekylære og elektrofysiologiske ændringer. Den deprimerede fænotype er stabil i mindst 4 uger, hvilket giver et tidsvindue for hurtige, men også subkroniske antidepressive behandlingsstrategier. Desuden kan ændringer i udviklingen af en depressiv-lignende tilstand behandles ved hjælp af denne tilgang. CDM repræsenterer derfor et nyttigt redskab til bedre at forstå depression og udvikle nye behandlingsinterventioner.
Introduction
Affektive lidelser, såsom større depressiv lidelse, er blandt de hyppigste og mest udfordrende psykiske sygdomme og er forbundet med høj individuel lidelse1, en stigning i selvmordsrisikoen2 og forårsager en betydelig socioøkonomisk byrde3 for samfundet. På trods af dens indvirkning er behandlingsmulighederne begrænsede, og der er et presserende behov for udvikling af nye antidepressive interventioner, især på grund af innovationskrisen inden for psykofarmakologi i de sidste årtier. For at forstå depressionens patofysiologi og teste potentielle nye agenser er der et presserende behov for rationelle og gyldige dyremodeller4. I næsten et halvt århundrede blev den klassiske tvungen svømmetest (FST), oprindeligt beskrevet af Porsolt5, brugt som induktion og udlæsning til screening af potentielle nye antidepressiva. Den består af en tvungen svømmeperiode i 5-15 min på dag 1, efterfølgende engangslægemiddelanvendelse og evaluering af den del, mus tilbringer immobilt i vand i en anden svømmeperiode den følgende dag. Immobilitetstiden blev anset for at repræsentere en manglende naturlig flugtadfærd og blev anset for at korrelere med graden af en depressionslignende tilstand hos musene5.
Den klassiske FST er blevet stærkt kritiseret, ikke kun i det videnskabelige samfund6,7,8, men også i offentlige medier8. De fleste kontroverser omkring FST skyldes de korte induktions- og behandlingsperioder på kun 1 dag i det klassiske paradigme. Det blev hævdet, at FST snarere repræsenterer en akut traumemodel end en tilstand, der kan sammenlignes med menneskelig depression. Desuden kan Porsolt-testen være egnet som et screeningsværktøj til potentielle antidepressive midler, men det ignorerer den forsinkede indtræden af virkningen af mange antidepressiva.
Den kroniske fortvivlelsesmodel (CDM)9,10,11,12,13,14,15, som er afledt af den oprindelige FST, repræsenterer en mere passende dyremodel for depression. I CDM undgår gentagen svømmestress over 5 på hinanden følgende dage akutte traumatiske virkninger. Ved ikke at flygte fra en gentagen og vedvarende stressende situation menes mus at udvikle en tilstand af hjælpeløshed, overgivelse og i sidste ende fortvivlelse. Dette paradigme er mere sammenligneligt med nuværende psykologiske teorier for udvikling af depression hos mennesker end et enkelt akut traume, som almindeligvis opleves ved begyndelsen af en posttraumatisk stresslidelse. Den resulterende depressionslignende tilstand i CDM er stabil i op til 4 uger9 og åbner derfor mulighed for længere behandlingsperioder, som bedre kan sammenlignes med kliniske tilstande, hvor antidepressiva normalt har brug for 2-4 uger for at vise en fordel16.
Evalueringen af den depressive-lignende tilstand bør så være flerdimensionel. Måling af immobilitetstid, som i den klassiske FST, er nyttig, men bør ikke bruges som den eneste resultatparameter. Forskellige metoder, som er beskrevet nedenfor, bør være i stand til at kortlægge forskellige dimensioner af en depressiv tilstand i overensstemmelse med symptomer, der normalt findes hos deprimerede mennesker. Egnede udlæsningsvurderinger kan omfatte flugtadfærd (immobilitetstid9,10,17), halesuspensionstest (TST)9, anhedonia (klassisk saccharosepræferencetest (SPT)18), motivationsorienteret adfærd (næse-poke saccharosepræferencetest (NPSPT)10), forventning / udforskningsadfærd (reaktion på tvetydigt signal19; Y-labyrinttest9), elektrofysiologi (målinger af langsigtet plasticitet (langsigtet potensering, LTP; langtidsdepression, LTD)20), molekylære vurderinger (aktiveringsmønstre for umiddelbare tidlige gener (IEG’er); yderligere stressmønstre21).
Teoretisk set kan en gentagen svømmetest bruges til at fremkalde en deprimeret tilstand uden nogen vurdering af immobilitetstiden. Det anbefales dog kraftigt at levere mindst en proof-of-concept eksperimentel serie med immobilitetstider. Derudover repræsenterer CDM en passende model til at vurdere udviklingen af en depressiv-lignende tilstand ved at måle immobilitetstiden i induktionsfasen. Specifikke musestammer eller mus, der behandles før svømning, kan evalueres med hensyn til modstandsdygtighed eller sårbarhed over for stress og induktion af adfærdsmæssig fortvivlelse.
Protocol
Representative Results
Discussion
CDM-modellen repræsenterer en relevant og etableret model til test af den antidepressive styrke af nye interventioner og åbner et forlænget tidsvindue for molekylære eller elektrofysiologiske eksperimenter for at belyse depressionens patofysiologi. Især når det kombineres med andre tests for at vurdere en depressionslignende tilstand, har CDM en høj ansigts- og konceptgyldighed. Det kombinerer subkronisk stress og erhvervet hjælpeløshed til induktion og producerer en langvarig depressiv-lignende tilstand. Det er…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbejde blev finansieret af interne midler fra Universitetsklinikken Freiburg, Institut for Psykiatri og Psykoterapi og Berta-Ottenstein-programmet for klinikerforskere (til SV). TS finansieres af bevillinger fra Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) og University of Strasbourg Institute of Advance Studies (USIAS) (2020-035) samt Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Frankrig.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
References
- James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
- Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
- Greenberg, P. E., Fournier, A. -. A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
- Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
- Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
- Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638 (2012).
- Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141 (2012).
- Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
- Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
- Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
- Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
- Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
- Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
- van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
- Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834 (2020).
- Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
- Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
- Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
- Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
- Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
- Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
- . National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021)
- Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
- Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
- Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
- Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -. L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
- Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
- Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
- Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
- Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).
