Den kroniske fortvivlelsesmusemodel (CDM) af depression består af gentagne tvungne svømmesessioner og en anden forsinket svømmefase som udlæsning. Det repræsenterer en egnet model til induktion af en kronisk depressiv-lignende tilstand stabil i mindst 4 uger, der kan ændres til at evaluere subkroniske og akutte behandlingsinterventioner.
Major depressiv lidelse er en af de mest udbredte former for psykiske sygdomme og forårsager enorm individuel lidelse og socioøkonomisk byrde. På trods af dens betydning er den nuværende farmakologiske behandling begrænset, og der er et presserende behov for nye behandlingsmuligheder. En nøglefaktor i søgningen efter potentielle nye lægemidler er at evaluere deres antidepressive styrke i passende dyremodeller. Den klassiske Porsolt tvungne svømmetest blev brugt til dette formål i årtier for at fremkalde og vurdere en depressiv-lignende tilstand. Den består af to korte perioder med tvungen svømning: den første for at fremkalde en deprimeret tilstand og den anden den følgende dag for at evaluere den antidepressive virkning af midlet givet mellem de to svømmesessioner. Denne model kan være egnet som et screeningsværktøj for potentielle antidepressive midler, men ignorerer den forsinkede indtræden af virkning af mange antidepressiva. CDM blev for nylig etableret og repræsenterede en ændring af den klassiske test med bemærkelsesværdige forskelle. Mus er tvunget til at svømme i 5 på hinanden følgende dage efter tanken om, at depression hos mennesker induceres af kronisk snarere end af akut stress. I en hvileperiode på flere dage (1-3 uger) udvikler dyr vedvarende adfærdsmæssig fortvivlelse. Standardudlæsningsmetoden er måling af immobilitetstid i en yderligere forsinket svømmesession, men der foreslås flere alternative metoder for at få et bredere overblik over dyrets humørstatus. Flere analyseværktøjer kan bruges målrettet mod adfærdsmæssige, molekylære og elektrofysiologiske ændringer. Den deprimerede fænotype er stabil i mindst 4 uger, hvilket giver et tidsvindue for hurtige, men også subkroniske antidepressive behandlingsstrategier. Desuden kan ændringer i udviklingen af en depressiv-lignende tilstand behandles ved hjælp af denne tilgang. CDM repræsenterer derfor et nyttigt redskab til bedre at forstå depression og udvikle nye behandlingsinterventioner.
Affektive lidelser, såsom større depressiv lidelse, er blandt de hyppigste og mest udfordrende psykiske sygdomme og er forbundet med høj individuel lidelse1, en stigning i selvmordsrisikoen2 og forårsager en betydelig socioøkonomisk byrde3 for samfundet. På trods af dens indvirkning er behandlingsmulighederne begrænsede, og der er et presserende behov for udvikling af nye antidepressive interventioner, især på grund af innovationskrisen inden for psykofarmakologi i de sidste årtier. For at forstå depressionens patofysiologi og teste potentielle nye agenser er der et presserende behov for rationelle og gyldige dyremodeller4. I næsten et halvt århundrede blev den klassiske tvungen svømmetest (FST), oprindeligt beskrevet af Porsolt5, brugt som induktion og udlæsning til screening af potentielle nye antidepressiva. Den består af en tvungen svømmeperiode i 5-15 min på dag 1, efterfølgende engangslægemiddelanvendelse og evaluering af den del, mus tilbringer immobilt i vand i en anden svømmeperiode den følgende dag. Immobilitetstiden blev anset for at repræsentere en manglende naturlig flugtadfærd og blev anset for at korrelere med graden af en depressionslignende tilstand hos musene5.
Den klassiske FST er blevet stærkt kritiseret, ikke kun i det videnskabelige samfund6,7,8, men også i offentlige medier8. De fleste kontroverser omkring FST skyldes de korte induktions- og behandlingsperioder på kun 1 dag i det klassiske paradigme. Det blev hævdet, at FST snarere repræsenterer en akut traumemodel end en tilstand, der kan sammenlignes med menneskelig depression. Desuden kan Porsolt-testen være egnet som et screeningsværktøj til potentielle antidepressive midler, men det ignorerer den forsinkede indtræden af virkningen af mange antidepressiva.
Den kroniske fortvivlelsesmodel (CDM)9,10,11,12,13,14,15, som er afledt af den oprindelige FST, repræsenterer en mere passende dyremodel for depression. I CDM undgår gentagen svømmestress over 5 på hinanden følgende dage akutte traumatiske virkninger. Ved ikke at flygte fra en gentagen og vedvarende stressende situation menes mus at udvikle en tilstand af hjælpeløshed, overgivelse og i sidste ende fortvivlelse. Dette paradigme er mere sammenligneligt med nuværende psykologiske teorier for udvikling af depression hos mennesker end et enkelt akut traume, som almindeligvis opleves ved begyndelsen af en posttraumatisk stresslidelse. Den resulterende depressionslignende tilstand i CDM er stabil i op til 4 uger9 og åbner derfor mulighed for længere behandlingsperioder, som bedre kan sammenlignes med kliniske tilstande, hvor antidepressiva normalt har brug for 2-4 uger for at vise en fordel16.
Evalueringen af den depressive-lignende tilstand bør så være flerdimensionel. Måling af immobilitetstid, som i den klassiske FST, er nyttig, men bør ikke bruges som den eneste resultatparameter. Forskellige metoder, som er beskrevet nedenfor, bør være i stand til at kortlægge forskellige dimensioner af en depressiv tilstand i overensstemmelse med symptomer, der normalt findes hos deprimerede mennesker. Egnede udlæsningsvurderinger kan omfatte flugtadfærd (immobilitetstid9,10,17), halesuspensionstest (TST)9, anhedonia (klassisk saccharosepræferencetest (SPT)18), motivationsorienteret adfærd (næse-poke saccharosepræferencetest (NPSPT)10), forventning / udforskningsadfærd (reaktion på tvetydigt signal19; Y-labyrinttest9), elektrofysiologi (målinger af langsigtet plasticitet (langsigtet potensering, LTP; langtidsdepression, LTD)20), molekylære vurderinger (aktiveringsmønstre for umiddelbare tidlige gener (IEG’er); yderligere stressmønstre21).
Teoretisk set kan en gentagen svømmetest bruges til at fremkalde en deprimeret tilstand uden nogen vurdering af immobilitetstiden. Det anbefales dog kraftigt at levere mindst en proof-of-concept eksperimentel serie med immobilitetstider. Derudover repræsenterer CDM en passende model til at vurdere udviklingen af en depressiv-lignende tilstand ved at måle immobilitetstiden i induktionsfasen. Specifikke musestammer eller mus, der behandles før svømning, kan evalueres med hensyn til modstandsdygtighed eller sårbarhed over for stress og induktion af adfærdsmæssig fortvivlelse.
CDM-modellen repræsenterer en relevant og etableret model til test af den antidepressive styrke af nye interventioner og åbner et forlænget tidsvindue for molekylære eller elektrofysiologiske eksperimenter for at belyse depressionens patofysiologi. Især når det kombineres med andre tests for at vurdere en depressionslignende tilstand, har CDM en høj ansigts- og konceptgyldighed. Det kombinerer subkronisk stress og erhvervet hjælpeløshed til induktion og producerer en langvarig depressiv-lignende tilstand. Det er…
The authors have nothing to disclose.
Dette arbejde blev finansieret af interne midler fra Universitetsklinikken Freiburg, Institut for Psykiatri og Psykoterapi og Berta-Ottenstein-programmet for klinikerforskere (til SV). TS finansieres af bevillinger fra Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) og University of Strasbourg Institute of Advance Studies (USIAS) (2020-035) samt Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Frankrig.
Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |