Modèles animaux de dépression - Modèle de désespoir chronique (MDP)

Summary

Le modèle murin de désespoir chronique (CDM) de la dépression consiste en des séances de natation forcée répétitives et une autre phase de natation retardée en lecture. Il représente un modèle approprié pour l’induction d’un état dépressif chronique stable pendant au moins 4 semaines, modifiable pour évaluer les interventions de traitement subchronique et aigu.

Abstract

Le trouble dépressif majeur est l’une des formes les plus répandues de maladies mentales et cause d’énormes souffrances individuelles et un fardeau socioéconomique. Malgré son importance, le traitement pharmacologique actuel est limité et de nouvelles options de traitement sont nécessaires de toute urgence. Un facteur clé dans la recherche de nouveaux médicaments potentiels est l’évaluation de leur puissance antidépressive dans des modèles animaux appropriés. Le test classique de nage forcée de Porsolt a été utilisé à cette fin pendant des décennies pour induire et évaluer un état dépressif. Il consiste en deux courtes périodes de nage forcée : la première pour induire un état dépressif et la seconde le lendemain pour évaluer l’effet antidépresseur de l’agent administré entre les deux séances de natation. Ce modèle pourrait convenir comme outil de dépistage des agents antidépresseurs potentiels, mais ignore l’apparition retardée de l’action de nombreux antidépresseurs. Le MDP a été récemment établi et représentait une modification du test classique avec des différences notables. Les souris sont obligées de nager pendant 5 jours consécutifs, suivant l’idée que chez l’homme, la dépression est induite par un stress chronique plutôt que par un stress aigu. Dans une période de repos de plusieurs jours (1-3 semaines), les animaux développent un désespoir comportemental soutenu. La méthode de lecture standard est la mesure du temps d’immobilité dans une séance de natation retardée supplémentaire, mais plusieurs méthodes alternatives sont proposées pour obtenir une vision plus large de l’état d’humeur de l’animal. Plusieurs outils d’analyse peuvent être utilisés pour cibler les changements comportementaux, moléculaires et électrophysiologiques. Le phénotype déprimé est stable pendant au moins 4 semaines, offrant une fenêtre de temps pour les stratégies de traitement antidépresseur rapides mais aussi subchroniques. En outre, les modifications dans le développement d’un état dépressif peuvent être traitées à l’aide de cette approche. Le MDP représente donc un outil utile pour mieux comprendre la dépression et développer de nouvelles interventions thérapeutiques.

Introduction

Les troubles affectifs, tels que les troubles dépressifs majeurs, sont parmi les maladies mentales les plus fréquentes et les plus difficiles et sont associés à une souffrance individuelle ^élevée1, à une augmentation du risque de ^suicide2 et à un fardeau socioéconomique ^{considérable3} pour la société. Malgré son impact, les options de traitement sont limitées et il est urgent de développer de nouvelles interventions antidépressives, en particulier en raison de la crise de l’innovation en psychopharmacologie au cours des dernières décennies. Afin de comprendre la physiopathologie de la dépression et de tester de nouveaux agents potentiels, des modèles animaux rationnels et valides sont nécessaires de toute ^urgence4. Pendant près d’un demi-siècle, le test classique de nage forcée (FST), décrit à l’origine par ^Porsolt5, a été utilisé comme induction et lecture pour le dépistage de nouveaux antidépresseurs potentiels. Il s’agit d’une période de nage forcée de 5 à 15 minutes le jour 1, d’une application unique de médicaments et d’une évaluation de la portion que les souris passent immobiles dans l’eau lors d’une autre période de nage le lendemain. Le temps d’immobilité a été considéré comme représentant un comportement d’évasion naturel manquant et on pensait qu’il était en corrélation avec le degré d’un état de dépression chez les ^souris5.

Le TSF classique a été fortement critiqué, non seulement dans la communauté ^{scientifique6,7,8} mais aussi dans les médias ^publics8. La plupart des controverses autour du TSF sont dues aux courtes périodes d’induction et de traitement de seulement 1 jour dans le paradigme classique. On a fait valoir que le TSF représente plutôt un modèle de traumatisme aigu qu’un état comparable à la dépression humaine. De plus, le test porsolt pourrait convenir comme outil de dépistage des agents antidépresseurs potentiels, mais il ignore le début retardé de l’action de nombreux antidépresseurs.

Le modèle de désespoir chronique (MDP)9,10,11,12,13,14,15, qui est dérivé du TSF original, représente un modèle animal plus approprié pour la dépression. Dans le MDP, le stress répété de la natation pendant 5 jours consécutifs évite les effets traumatiques aigus. En ne parvenant pas à échapper à une situation stressante répétée et continue, on pense que les souris développent un état d’impuissance, d’abandon et, en fin de compte, de désespoir. Ce paradigme est plus comparable aux théories psychologiques actuelles pour le développement de la dépression chez l’homme qu’un seul traumatisme aigu, qui est généralement vécu au début d’un trouble de stress post-traumatique. L’état de dépression qui en résulte dans le MDP est stable jusqu’à 4 ^semaines9 et ouvre donc la possibilité de périodes de traitement plus longues, qui sont mieux comparables aux conditions cliniques, où les antidépresseurs ont généralement besoin de 2 à 4 semaines pour montrer un ^bénéfice16.

L’évaluation de l’état dépressif devrait alors être multidimensionnelle. La mesure du temps d’immobilité, comme dans le TSF classique, est utile, mais ne doit pas être utilisée comme seul paramètre de résultat. Diverses méthodes, décrites ci-dessous, devraient être en mesure de cartographier différentes dimensions d’un état dépressif en fonction des symptômes généralement présents chez les humains déprimés. Les évaluations de lecture appropriées pourraient inclure le comportement d’échappement (temps ^{d’immobilité9,10,17}), le test de suspension de la queue (TST)⁹, l’anhédonie (test classique de préférence au saccharose (SPT)¹⁸), le comportement axé sur la motivation (test de préférence pour le saccharose piqué au nez (NPSPT)¹⁰), l’attente / comportement d’exploration (réponse au signal ^ambigu19; Test du labyrinthe ^Y9), électrophysiologie (mesures de la plasticité à long terme (potentialisation à long terme, LTP; dépression à long terme, LTD)²⁰), évaluations moléculaires (modèles d’activation des gènes précoces immédiats (IEG); autres modèles de ^stress21).

Théoriquement, un test de natation répété peut être utilisé pour induire un état dépressif sans aucune évaluation du temps d’immobilité. Cependant, il est fortement recommandé de fournir au moins une série expérimentale de preuve de concept avec des temps d’immobilité. De plus, le MDP représente un modèle approprié pour évaluer le développement d’un état dépressif en mesurant le temps d’immobilité pendant la phase d’induction. Des souches de souris spécifiques ou des souris traitées avant de nager peuvent être évaluées en ce qui concerne la résilience ou la vulnérabilité au stress et l’induction du désespoir comportemental.

Protocol

Toutes les expériences ont été réalisées en accord avec les lignes directrices européennes (UE 2010/63) et conformément à la loi allemande sur la protection des animaux (TierSchG), FELASA (www.felasa.eu/guidelines.php), au guide de l’organisme national de protection des animaux GV-SOLAS (www.gv-solas.de/index.html) pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire, et ont été approuvées par le comité du bien-être animal de l’Université de Fribourg et par le Comité d’Éthique en Matiere d’E…

Representative Results

Lors de la première séance de natation de la phase d’induction du MDP, les souris présentent généralement un temps d’immobilité moyen compris entre 190 s et 230 s, qui augmente constamment à chaque séance de natation supplémentaire (Figure 1A). Cette augmentation est plus prononcée au cours des 3 premiers jours et atteint une phase de plateau au cours des 2-3 derniers jours. Le temps d’immobilité mesuré au jour 5 reste stable jusqu’à 4 se…

Discussion

Le modèle MDP représente un modèle pertinent et établi pour tester la puissance antidépressive des nouvelles interventions et ouvre une fenêtre de temps prolongée pour les expériences moléculaires ou électrophysiologiques afin d’élucider la physiopathologie de la dépression. Surtout lorsqu’il est combiné avec d’autres tests pour évaluer un état de dépression, le MDP a une validité élevée du visage et du concept. Il combine le stress subchronique et l’impuissance acquise pour l’induction et pr…

Materials

Beaker, 2000 mL	Kimble Kimax	14000-2000	any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible
Digital Thermometer	Hanna Instruments	846-4708	any digital thermometer possible
Digitalwaage 200 g Dipse	DIPSE	tp200	any digital scale possible
Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm	Lenovo	A 908278	any standard Personalcomputer possible
Logitech PTZ Pro	Logitech	1000005246	any high resolution camera possible
Stopwatch ROTILABO	Carl Roth	L423.1	any stopwatch possible
Timer ROTILABO	Carl Roth	A802.1	any timer possible