うつ病の動物モデル - 慢性絶望モデル(CDM)
Summary
うつ病の慢性絶望マウスモデル(CDM)は、反復的な強制水泳セッションと、読み出しとしての別の遅延水泳段階からなる。これは、少なくとも4週間安定な慢性抑うつ様状態の誘導のための適切なモデルを表し、亜慢性および急性治療介入を評価するために修正可能である。
Abstract
大うつ病性障害は、精神疾患の最も一般的な形態の1つであり、途方もない個人の苦しみと社会経済的負担を引き起こします。その重要性にもかかわらず、現在の薬理学的治療は限られており、新しい治療選択肢が緊急に必要とされている。潜在的な新薬の探索における重要な要素の1つは、適切な動物モデルで抗うつ効力を評価することです。古典的なポルソルト強制水泳試験は、うつ病のような状態を誘発し評価するために何十年もの間、この目的のために使用されていました。それは強制水泳の2つの短い期間からなる:1回目は抑うつ状態を誘発し、2回目は翌日に2回の水泳セッションの間に与えられた薬剤の抗うつ効果を評価する。このモデルは、潜在的な抗うつ薬のスクリーニングツールとして適しているかもしれないが、多くの抗うつ薬の作用開始の遅延を無視している。CDMは最近設立され、顕著な違いを伴う古典的なテストの修正を表しました。マウスは、ヒトでは、うつ病は急性ストレスではなく慢性によって誘発されるという考えに従って、5日間連続して泳ぐことを余儀なくされる。数日(1〜3週間)の休息期間に、動物は持続的な行動的絶望を発症する。標準的な読み出し方法は、追加の遅延水泳セッションにおける不動時間の測定であるが、動物の気分状態のより広い視野を得るために、いくつかの代替方法が提案されている。複数の分析ツールを使用して、行動学的、分子的、および電気生理学的変化を標的にすることができます。うつ病の表現型は少なくとも4週間安定であり、迅速だが亜慢性的な抗うつ薬治療戦略のための時間枠を提供する。さらに、抑うつ様状態の発達における変化は、このアプローチを用いて対処することができる。したがって、CDMは、うつ病をよりよく理解し、新しい治療介入を開発するための有用なツールを表しています。
Introduction
大うつ病性障害などの情動障害は、最も頻繁で困難な精神疾患の1つであり、個人の高い苦しみ1、自殺リスクの増加2と関連しており、社会にかなりの社会経済的負担を引き起こします3。その影響にもかかわらず、治療の選択肢は限られており、特に過去数十年にわたる精神薬理学の革新の危機のために、新しい抗うつ介入の開発が緊急に必要とされています。うつ病の病態生理学を理解し、潜在的な新しい薬剤をテストするためには、合理的で有効な動物モデルが緊急に必要です4。ほぼ半世紀にわたり、Porsolt5によって最初に記述された古典的な強制水泳試験(FST)は、潜在的な新規抗うつ薬のスクリーニングのための誘導および読み出しとして使用されていました。これは、1日目に5〜15分間の強制水泳期間、その後の1回限りの薬物適用、および翌日の別の水泳期間におけるマウスが水中で不動で過ごす部分の評価からなる。不動時間は、逃避行動を表すと考えられ、マウスのうつ病様状態の程度と相関すると考えられた5。
古典的なFSTは、科学界だけでなく、公共のメディアでも激しく批判されています6,7,8。FSTに関するほとんどの論争は、古典的なパラダイムにおけるわずか1日の短い誘導および治療期間によるものである。FSTは、人間のうつ病に匹敵する状態よりもむしろ急性外傷モデルを表すと主張した。さらに、Porsolt試験は、潜在的な抗うつ薬のスクリーニングツールとして適しているかもしれないが、多くの抗うつ薬の作用開始の遅延を無視している。
慢性絶望モデル(CDM)9、10、11、12、13、14、15は、元のFSTに由来し、うつ病のためのより適切な動物モデルを表す。CDMでは、5日間連続して繰り返し泳ぐストレスは、急性外傷性の影響を回避します。繰り返され、進行中のストレスの多い状況から逃れられないことによって、マウスは無力感、降伏、そして最終的には絶望の状態を発症すると考えられています。このパラダイムは、心的外傷後ストレス障害の発症時に一般的に経験される単一の急性外傷よりも、ヒトにおけるうつ病の発症に関する現在の心理学的理論に匹敵する。CDMにおける結果として生じるうつ病様状態は、最大4週間安定であり9、したがって、抗うつ薬が利益を示すために通常2〜4週間を必要とする臨床状態に匹敵するより長い治療期間の可能性を開く16。
抑うつ状態の評価は、多次元的であるべきである。古典的なFSTのような不動時間の測定は有用であるが、唯一の結果パラメータとして使用するべきではない。以下に説明する様々な方法は、抑うつ状態の異なる次元を、うつ病のヒトに通常見られる症状に沿ってマッピングすることができるはずである。適切な読み出し評価には、脱出行動(不動時間9,10,17)、尾懸垂試験(TST)9、無快感(古典的スクロース嗜好試験(SPT)18)、動機指向行動(鼻突スクロース嗜好試験(NPSPT)10)、期待/探索行動(曖昧な信号に対する応答19;Y-迷路試験9)、電気生理学(長期可塑性の測定(長期増強、LTP;長期うつ病、LTD)20)、分子評価(即時初期遺伝子(IEG)の活性化パターン;さらなるストレスパターン21)。
理論的には、反復水泳試験は、不動時間の評価なしに抑うつ状態を誘発するために使用することができる。ただし、少なくとも不動時間を持つ概念実証実験シリーズを提供することを強くお勧めします。さらに、CDMは、誘導期中の不動時間を測定することによって抑うつ様状態の発達を評価するのに好適なモデルを表す。水泳前に処置された特定のマウス系統またはマウスは、ストレスに対する回復力または脆弱性および行動的絶望の誘発に関して評価することができる。
Protocol
Representative Results
Discussion
CDMモデルは、新しい介入の抗うつ力をテストするための適切で確立されたモデルを表し、うつ病の病態生理学を解明するための分子または電気生理学的実験のための延長された時間枠を開く。特にうつ病のような状態を評価するために他のテストと組み合わせると、CDMは高い顔と概念の有効性を持っています。それは誘導のための亜慢性ストレスと後天性無力感を組み合わせ、長続きする抑?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
この研究は、フライブルク大学クリニック、精神医学・心理療法学科、ベルタ・オッテンシュタイン・プログラム・フォー・クリニシャン・サイエンティスト(SVへ)の内部資金によって資金提供されました。TSは、医学研究財団(FRM)(AJE201912009450)とストラスブール大学アドバンスドスタディーズ研究所(USIAS)(2020-035)、およびフランスの国立科学研究センター(CNRS)の助成金によって資金提供されています。
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
References
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