Животные модели депрессии - Модель хронического отчаяния (CDM)
Summary
Модель хронического отчаяния мыши (CDM) депрессии состоит из повторяющихся принудительных сеансов плавания и другой фазы замедленного плавания в качестве считывания. Он представляет собой подходящую модель для индукции хронического депрессивно-подобного состояния, стабильного в течение не менее 4 недель, с поправками для оценки субхронических и острых лечебных вмешательств.
Abstract
Большое депрессивное расстройство является одной из наиболее распространенных форм психических заболеваний и вызывает огромные индивидуальные страдания и социально-экономическое бремя. Несмотря на свою важность, современное фармакологическое лечение ограничено, и срочно необходимы новые варианты лечения. Одним из ключевых факторов в поиске потенциальных новых лекарств является оценка их антидепрессивной потенции на соответствующих животных моделях. Классический тест принудительного плавания Порсолта использовался для этой цели в течение десятилетий, чтобы вызвать и оценить депрессивное состояние. Он состоит из двух коротких периодов принудительного плавания: первый, чтобы вызвать депрессивное состояние, а второй на следующий день, чтобы оценить антидепрессивный эффект агента, данного между двумя сеансами плавания. Эта модель может быть подходящей в качестве инструмента скрининга потенциальных антидепрессивных агентов, но игнорирует отсроченное начало действия многих антидепрессантов. Недавно был создан МЧР, который представляет собой модификацию классического теста с заметными отличиями. Мыши вынуждены плавать в течение 5 дней подряд, следуя идее, что у людей депрессия вызвана хроническим, а не острым стрессом. В период покоя в несколько дней (1-3 недели) у животных развивается устойчивое поведенческое отчаяние. Стандартным методом считывания является измерение времени неподвижности в дополнительном сеансе замедленного плавания, но предлагается несколько альтернативных методов, чтобы получить более широкое представление о состоянии настроения животного. Можно использовать несколько инструментов анализа, нацеленных на поведенческие, молекулярные и электрофизиологические изменения. Депрессивный фенотип стабилен в течение не менее 4 недель, обеспечивая временное окно для быстрых, но также субхронических стратегий лечения антидепрессантами. Кроме того, изменения в развитии депрессивного состояния могут быть устранены с помощью этого подхода. Таким образом, МЧР представляет собой полезный инструмент для лучшего понимания депрессии и разработки новых лечебных вмешательств.
Introduction
Аффективные расстройства, такие как большое депрессивное расстройство, относятся к числу наиболее частых и сложных психических заболеваний и связаны с высокими индивидуальными страданиями1, увеличением риска самоубийств2 и вызывают значительное социально-экономическое бремя3 для общества. Несмотря на его воздействие, варианты лечения ограничены, и существует острая необходимость в разработке новых антидепрессивных вмешательств, особенно из-за инновационного кризиса в психофармакологии за последние десятилетия. Чтобы понять патофизиологию депрессии и проверить потенциальные новые агенты, срочно необходимы рациональные и достоверные модели на животных4. В течение почти полувека классический тест принудительного плавания (FST), первоначально описанный Porsolt5, использовался в качестве индукции и считывания для скрининга потенциальных новых антидепрессантов. Он состоит из периода форсированного плавания в течение 5-15 мин на 1-й день, последующего однократного применения препарата и оценки порции, которую мыши проводят неподвижно в воде в другой период плавания на следующий день. Считалось, что время неподвижности представляет собой отсутствующее естественное поведение побега и, как полагают, коррелирует со степенью депрессивного состояния у мышей5.
Классический FST подвергся резкой критике не только в научном сообществе6,7,8, но и в общественных СМИ8. Большинство споров вокруг FST связаны с короткими индукционными и лечебными периодами всего 1 день в классической парадигме. Утверждалось, что FST представляет собой скорее модель острой травмы, чем состояние, сопоставимое с депрессией человека. Кроме того, тест Порсолта может быть подходящим в качестве инструмента скрининга потенциальных антидепрессивных агентов, но он игнорирует отсроченное начало действия многих антидепрессантов.
Модель хронического отчаяния (CDM)9,10,11,12,13,14,15, которая получена из оригинального FST, представляет собой более подходящую животную модель депрессии. При CDM повторный плавательный стресс в течение 5 дней подряд позволяет избежать острых травматических эффектов. Не сумев вырваться из повторяющейся и продолжающейся стрессовой ситуации, мыши, как полагают, развивают состояние беспомощности, капитуляции и, в конечном счете, отчаяния. Эта парадигма более сопоставима с современными психологическими теориями развития депрессии у людей, чем с одной острой травмой, которая обычно переживается в начале посттравматического стрессового расстройства. Результирующее депрессивное состояние при CDM стабильно до 4 недель9 и, следовательно, открывает возможность для более длительных периодов лечения, которые лучше сопоставимы с клиническими состояниями, где антидепрессантам обычно требуется 2-4 недели, чтобы показать пользу16.
Оценка депрессивно-подобного состояния должна быть многомерной. Измерение времени неподвижности, как в классическом FST, полезно, но не должно использоваться в качестве единственного параметра результата. Различные методы, которые описаны ниже, должны быть в состоянии отобразить различные измерения депрессивного состояния в соответствии с симптомами, обычно встречающимися у депрессивных людей. Подходящие оценки считывания могут включать поведение побега (время неподвижности9,10,17), тест на подвеску хвоста (TST)9, ангедонию (классический тест предпочтений сахарозы (SPT)18), поведение, ориентированное на мотивацию (тест предпочтения сахарозы (NPSPT)10), ожидание/поведение исследования (реакция на неоднозначный сигнал19); Тест Y-лабиринта9), электрофизиология (измерения долгосрочной пластичности (долгосрочное потенцирование, LTP; долгосрочная депрессия, LTD)20), молекулярные оценки (паттерны активации непосредственных ранних генов (IEG); дальнейшие стрессовые паттерны21).
Теоретически, повторный тест на плавание может быть использован для индуцирования депрессивного состояния без какой-либо оценки времени неподвижности. Тем не менее, настоятельно рекомендуется предоставить, по крайней мере, экспериментальную серию доказательств концепции с временем неподвижности. Кроме того, МЧР представляет собой подходящую модель для оценки развития депрессивно-подобного состояния путем измерения времени неподвижности во время фазы индукции. Конкретные штаммы мышей или мышей, обработанных перед плаванием, могут быть оценены с точки зрения устойчивости или уязвимости к стрессу и индукции поведенческого отчаяния.
Protocol
Representative Results
Discussion
Модель CDM представляет собой актуальную и устоявшуюся модель для тестирования антидепрессивной потенции новых вмешательств и открывает расширенное временное окно для молекулярных или электрофизиологических экспериментов по выяснению патофизиологии депрессии. Особенно в сочетании…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Эта работа финансировалась внутренними фондами Университетской клиники Фрайбурга, Кафедры психиатрии и психотерапии и Программы Берты-Оттенштейна для ученых-клиницистов (к SV). TS финансируется за счет грантов Фонда медицинских исследований (FRM) (AJE201912009450) и Института перспективных исследований Страсбургского университета (USIAS) (2020-035), а также Национального центра научных исследований (CNRS), Франция.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
References
- James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
- Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
- Greenberg, P. E., Fournier, A. -. A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
- Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
- Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
- Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638 (2012).
- Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141 (2012).
- Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
- Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
- Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
- Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
- Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
- Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
- van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
- Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834 (2020).
- Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
- Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
- Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
- Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
- Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
- Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
- . National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021)
- Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
- Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
- Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
- Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -. L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
- Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
- Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
- Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
- Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).
