Diermodellen van depressie - Chronisch wanhoopsmodel (CDM)
Summary
Het chronische wanhoopsmuismodel (CDM) van depressie bestaat uit repetitieve geforceerde zwemsessies en nog een vertraagde zwemfase als uitlezing. Het vertegenwoordigt een geschikt model voor inductie van een chronische depressieve toestand die stabiel is gedurende ten minste 4 weken, aanpasbaar om subchronische en acute behandelingsinterventies te evalueren.
Abstract
Depressieve stoornis is een van de meest voorkomende vormen van psychische aandoeningen en veroorzaakt enorm individueel lijden en sociaaleconomische lasten. Ondanks het belang ervan is de huidige farmacologische behandeling beperkt en zijn nieuwe behandelingsopties dringend nodig. Een belangrijke factor in de zoektocht naar potentiële nieuwe geneesmiddelen is het evalueren van hun anti-depressieve potentie in geschikte diermodellen. De klassieke Porsolt gedwongen zwemtest werd decennialang voor dit doel gebruikt om een depressief-achtige toestand op te wekken en te beoordelen. Het bestaat uit twee korte periodes van gedwongen zwemmen: de eerste om een depressieve toestand op te wekken en de tweede op de volgende dag om het antidepressieve effect van het middel dat tussen de twee zwemsessies wordt gegeven, te evalueren. Dit model kan geschikt zijn als screeningsinstrument voor potentiële antidepressiva, maar negeert het vertraagde begin van de werking van veel antidepressiva. Het CDM werd onlangs opgericht en vertegenwoordigde een wijziging van de klassieke test met opmerkelijke verschillen. Muizen worden gedwongen om 5 opeenvolgende dagen te zwemmen, volgens het idee dat bij mensen depressie wordt veroorzaakt door chronische in plaats van acute stress. In een rustperiode van enkele dagen (1-3 weken) ontwikkelen dieren aanhoudende gedragsvertwijfeling. De standaard uitleesmethode is het meten van immobiliteitstijd in een extra vertraagde zwemsessie, maar er worden verschillende alternatieve methoden voorgesteld om een breder beeld te krijgen van de gemoedstoestand van het dier. Meerdere analysetools kunnen worden gebruikt gericht op gedrags-, moleculaire en elektrofysiologische veranderingen. Het depressieve fenotype is stabiel gedurende ten minste 4 weken, wat een tijdsvenster biedt voor snelle maar ook subchronische behandelingsstrategieën voor antidepressiva. Bovendien kunnen veranderingen in de ontwikkeling van een depressief-achtige toestand met behulp van deze aanpak worden aangepakt. CDM is daarom een nuttig hulpmiddel om depressie beter te begrijpen en nieuwe behandelingsinterventies te ontwikkelen.
Introduction
Affectieve stoornissen, zoals depressieve stoornissen, behoren tot de meest voorkomende en uitdagende psychische aandoeningen en worden geassocieerd met hoog individueel lijden1, een toename van het zelfmoordrisico2 en veroorzaken een aanzienlijke sociaaleconomische last3 voor de samenleving. Ondanks de impact zijn de behandelingsopties beperkt en is er een dringende behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe antidepressiva-interventies, vooral vanwege de innovatiecrisis in de psychofarmacologie in de afgelopen decennia. Om de pathofysiologie van depressie te begrijpen en potentiële nieuwe middelen te testen, zijn rationele en geldige diermodellen dringend nodig4. Bijna een halve eeuw lang werd de klassieke gedwongen zwemtest (FST), oorspronkelijk beschreven door Porsolt5, gebruikt als inductie en uitlezing voor screening van potentiële nieuwe antidepressiva. Het bestaat uit een gedwongen zwemperiode van 5-15 minuten op dag 1, daaropvolgende eenmalige medicijntoepassing en evaluatie van het deel dat muizen immobiel in water doorbrengen in een andere zwemperiode op de volgende dag. De immobiliteitstijd werd beschouwd als een ontbrekend natuurlijk ontsnappingsgedrag en men dacht dat het correleerde met de mate van een depressie-achtige toestand bij de muizen5.
De klassieke FST is zwaar bekritiseerd, niet alleen in de wetenschappelijke gemeenschap6,7,8 maar ook in de publieke media8. De meeste controverses rond de FST zijn te wijten aan de korte inductie- en behandelingsperioden van slechts 1 dag in het klassieke paradigma. Er werd betoogd dat FST eerder een acuut traumamodel vertegenwoordigt dan een toestand die vergelijkbaar is met menselijke depressie. Bovendien kan de Porsolt-test geschikt zijn als screeningsinstrument voor potentiële antidepressiva, maar het negeert het vertraagde begin van de werking van veel antidepressiva.
Het chronische wanhoopsmodel (CDM)9,10,11,12,13,14,15, dat is afgeleid van de oorspronkelijke FST, vertegenwoordigt een geschikter diermodel voor depressie. Bij CDM vermijdt herhaalde zwemstress gedurende 5 opeenvolgende dagen acute traumatische effecten. Door niet te ontsnappen aan een herhaalde en voortdurende stressvolle situatie, wordt gedacht dat muizen een staat van hulpeloosheid, overgave en uiteindelijk wanhoop ontwikkelen. Dit paradigma is meer vergelijkbaar met de huidige psychologische theorieën voor de ontwikkeling van depressie bij mensen dan een enkel acuut trauma, dat vaak wordt ervaren bij het begin van een posttraumatische stressstoornis. De resulterende depressie-achtige toestand in CDM is stabiel voor maximaal 4 weken9 en opent daarom de mogelijkheid voor langere behandelingsperioden, die beter vergelijkbaar zijn met klinische aandoeningen, waar antidepressiva meestal 2-4 weken nodig hebben om een voordeel te laten zien16.
De evaluatie van de depressieve toestand zou dan multidimensionaal moeten zijn. Het meten van immobiliteitstijd, zoals in de klassieke FST, is nuttig, maar mag niet worden gebruikt als de enige uitkomstparameter. Verschillende methoden, die hieronder worden beschreven, moeten in staat zijn om verschillende dimensies van een depressieve toestand in kaart te brengen in overeenstemming met symptomen die meestal bij depressieve mensen worden aangetroffen. Geschikte uitleesbeoordelingen kunnen ontsnappingsgedrag (immobiliteitstijd9,10,17), staartsuspensietest (TST)9, anhedonie (klassieke sucrosevoorkeurtest (SPT)18), motivatiegericht gedrag (nose-poke sucrose preference test (NPSPT)10), verwachtings-/exploratiegedrag (respons op dubbelzinnig signaal19) omvatten; Y-doolhoftest9), elektrofysiologie (metingen van plasticiteit op lange termijn (langdurige potentiëring, LTP; langdurige depressie, LTD)20), moleculaire beoordelingen (activeringspatronen van onmiddellijke vroege genen (IEG’s); verdere stresspatronen21).
Theoretisch kan een herhaalde zwemtest worden gebruikt om een depressieve toestand te induceren zonder enige beoordeling van de immobiliteitstijd. Het wordt echter sterk aanbevolen om op zijn minst een proof-of-concept experimentele serie met immobiliteitstijden te leveren. Bovendien vertegenwoordigt CDM een geschikt model om de ontwikkeling van een depressieve toestand te beoordelen door de immobiliteitstijd tijdens de inductiefase te meten. Specifieke muizenstammen of muizen die vóór het zwemmen worden behandeld, kunnen worden geëvalueerd met betrekking tot veerkracht of kwetsbaarheid voor stress en de inductie van gedragsvertwijfeling.
Protocol
Representative Results
Discussion
Het CDM-model vertegenwoordigt een relevant en gevestigd model voor het testen van de anti-depressieve potentie van nieuwe interventies en opent een verlengd tijdvenster voor moleculaire of elektrofysiologische experimenten om de pathofysiologie van depressie op te helderen. Vooral in combinatie met andere tests om een depressie-achtige toestand te beoordelen, heeft CDM een hoge gezichts- en conceptvaliditeit. Het combineert subchronische stress en verworven hulpeloosheid voor inductie en produceert een langdurige depres…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit werk werd gefinancierd door interne fondsen van de Universiteitskliniek Freiburg, afdeling Psychiatrie en Psychotherapie en het Berta-Ottenstein-programma voor clinicuswetenschappers (aan SV). TS wordt gefinancierd door de subsidies van de Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) en het University of Strasbourg Institute of Advance Studies (USIAS) (2020-035), evenals Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Frankrijk.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
References
- James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
- Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
- Greenberg, P. E., Fournier, A. -. A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
- Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
- Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
- Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638 (2012).
- Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141 (2012).
- Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
- Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
- Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
- Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
- Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
- Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
- van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
- Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834 (2020).
- Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
- Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
- Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
- Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
- Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
- Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
- . National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021)
- Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
- Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
- Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
- Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -. L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
- Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
- Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
- Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
- Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).
