Modelli animali di depressione - Modello di disperazione cronica (CDM)
Summary
Il modello murino di disperazione cronica (CDM) della depressione consiste in sessioni di nuoto forzate ripetitive e un’altra fase di nuoto ritardata come lettura. Rappresenta un modello idoneo per l’induzione di uno stato depressivo cronico stabile per almeno 4 settimane, modificabile per valutare interventi di trattamento subcronico e acuto.
Abstract
Il disturbo depressivo maggiore è una delle forme più diffuse di malattie mentali e causa enormi sofferenze individuali e oneri socioeconomici. Nonostante la sua importanza, l’attuale trattamento farmacologico è limitato e sono urgentemente necessarie nuove opzioni di trattamento. Un fattore chiave nella ricerca di potenziali nuovi farmaci è la valutazione della loro potenza antidepressiva in modelli animali appropriati. Il classico test di nuoto forzato di Porsolt è stato utilizzato a questo scopo per decenni per indurre e valutare uno stato depressivo. Consiste in due brevi periodi di nuoto forzato: il primo per indurre uno stato di depressione e il secondo il giorno successivo per valutare l’effetto antidepressivo dell’agente somministrato tra le due sessioni di nuoto. Questo modello potrebbe essere adatto come strumento di screening per potenziali agenti antidepressivi, ma ignora l’insorgenza ritardata dell’azione di molti antidepressivi. Il CDM è stato recentemente istituito e rappresentava una modifica del test classico con notevoli differenze. I topi sono costretti a nuotare per 5 giorni consecutivi, seguendo l’idea che negli esseri umani la depressione è indotta da stress cronico piuttosto che acuto. In un periodo di riposo di diversi giorni (1-3 settimane), gli animali sviluppano una disperazione comportamentale sostenuta. Il metodo di lettura standard è la misurazione del tempo di immobilità in un’ulteriore sessione di nuoto ritardata, ma vengono proposti diversi metodi alternativi per ottenere una visione più ampia dello stato d’animo dell’animale. È possibile utilizzare più strumenti di analisi per i cambiamenti comportamentali, molecolari ed elettrofisiologici. Il fenotipo depresso è stabile per almeno 4 settimane, fornendo una finestra temporale per strategie di trattamento antidepressivo rapide ma anche subcroniche. Inoltre, le alterazioni nello sviluppo di uno stato depressivo possono essere affrontate utilizzando questo approccio. Il CDM, quindi, rappresenta uno strumento utile per comprendere meglio la depressione e per sviluppare nuovi interventi terapeutici.
Introduction
I disturbi affettivi, come il disturbo depressivo maggiore, sono tra le malattie mentali più frequenti e impegnative e sono associati a un’elevata sofferenza individuale1, ad un aumento del rischio di suicidio2 e causano un notevole onere socioeconomico3 per la società. Nonostante il suo impatto, le opzioni di trattamento sono limitate e vi è un urgente bisogno di sviluppare nuovi interventi antidepressivi, soprattutto a causa della crisi di innovazione in psicofarmacologia negli ultimi decenni. Per comprendere la fisiopatologia della depressione e testare potenziali nuovi agenti, sono urgentemente necessari modelli animali razionali e validi4. Per quasi mezzo secolo, il classico test di nuoto forzato (FST), originariamente descritto da Porsolt5, è stato utilizzato come induzione e lettura per lo screening di potenziali nuovi antidepressivi. Consiste in un periodo di nuoto forzato per 5-15 minuti il giorno 1, successiva applicazione di farmaci una tantum e valutazione della porzione che i topi trascorrono immobili in acqua in un altro periodo di nuoto il giorno successivo. Il tempo di immobilità è stato considerato come un comportamento di fuga naturale mancante e si pensava che fosse correlato al grado di uno stato simile alla depressione nei topi5.
Il FST classico è stato pesantemente criticato, non solo nella comunità scientifica6,7,8 ma anche nei media pubblici8. La maggior parte delle controversie intorno al FST sono dovute ai brevi periodi di induzione e trattamento di solo 1 giorno nel paradigma classico. È stato sostenuto che la FST rappresenta piuttosto un modello di trauma acuto che uno stato paragonabile alla depressione umana. Inoltre, il test porsolt potrebbe essere adatto come strumento di screening per potenziali agenti antidepressivi, ma ignora l’insorgenza ritardata dell’azione di molti antidepressivi.
Il modello di disperazione cronica (CDM)9,10,11,12,13,14,15, derivato dall’FST originale, rappresenta un modello animale più appropriato per la depressione. Nel CDM, lo stress da nuoto ripetuto per 5 giorni consecutivi evita effetti traumatici acuti. Non riuscendo a sfuggire a una situazione stressante ripetuta e continua, si pensa che i topi sviluppino uno stato di impotenza, resa e, infine, disperazione. Questo paradigma è più paragonabile alle attuali teorie psicologiche per lo sviluppo della depressione negli esseri umani rispetto a un singolo trauma acuto, che viene comunemente sperimentato all’inizio di un disturbo da stress post-traumatico. Lo stato depressivo risultante nella CDM è stabile fino a 4 settimane9 e quindi apre la possibilità di periodi di trattamento più lunghi, che sono meglio paragonabili alle condizioni cliniche, in cui gli antidepressivi di solito hanno bisogno di 2-4 settimane per mostrare un beneficio16.
La valutazione dello stato depressivo dovrebbe quindi essere multidimensionale. La misurazione del tempo di immobilità, come nel classico FST, è utile, ma non deve essere utilizzata come unico parametro di risultato. Vari metodi, che sono descritti di seguito, dovrebbero essere in grado di mappare diverse dimensioni di uno stato depressivo in linea con i sintomi che di solito si trovano negli esseri umani depressi. Adeguate valutazioni di lettura potrebbero includere il comportamento di fuga (tempo di immobilità9,10,17), il test di sospensione della coda (TST)9, l’anedonia (test di preferenza classico del saccarosio (SPT)18), il comportamento orientato alla motivazione (test di preferenza del saccarosio naso-poke (NPSPT)10), il comportamento di aspettativa/esplorazione (risposta al segnale ambiguo19; Test del labirinto a Y9), elettrofisiologia (misure di plasticità a lungo termine (potenziamento a lungo termine, LTP; depressione a lungo termine, LTD)20), valutazioni molecolari (modelli di attivazione di geni precoci immediati (IEG); ulteriori modelli di stress21).
Teoricamente, un test di nuoto ripetuto può essere utilizzato per indurre uno stato depresso senza alcuna valutazione del tempo di immobilità. Tuttavia, si raccomanda vivamente di fornire almeno una serie sperimentale proof-of-concept con tempi di immobilità. Inoltre, cdm rappresenta un modello adatto per valutare lo sviluppo di uno stato depressivo misurando il tempo di immobilità durante la fase di induzione. Specifici ceppi di topi o topi trattati prima del nuoto possono essere valutati in relazione alla resilienza o alla vulnerabilità allo stress e all’induzione della disperazione comportamentale.
Protocol
Representative Results
Discussion
Il modello CDM rappresenta un modello rilevante e consolidato per testare la potenza antidepressiva di nuovi interventi e apre una finestra temporale estesa per esperimenti molecolari o elettrofisiologici per chiarire la fisiopatologia della depressione. Soprattutto se combinato con altri test per valutare uno stato simile alla depressione, il CDM ha un’elevata validità facciale e concettuale. Combina lo stress subcronico e l’impotenza acquisita per l’induzione e produce uno stato depressivo di lunga durata. È insensib…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo lavoro è stato finanziato da fondi interni della Clinica Universitaria di Friburgo, dal Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia e dal Programma Berta-Ottenstein per scienziati clinici (a SV). TS è finanziato dalle sovvenzioni della Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) e dell’Istituto di Studi Avanzati dell’Università di Strasburgo (USIAS) (2020-035), nonché dal Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Francia.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
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