Den kroniske fortvilelse musemodellen (CDM) av depresjon består av repeterende tvunget svømmeøkter og en annen forsinket svømmefase som en avlesning. Det representerer en egnet modell for induksjon av en kronisk depressiv tilstandsstabil i minst 4 uker, endres for å evaluere subkroniske og akutte behandlingsintervensjoner.
Stor depressiv lidelse er en av de mest utbredte former for psykiske lidelser og forårsaker enorm individuell lidelse og sosioøkonomisk byrde. Til tross for sin betydning er nåværende farmakologisk behandling begrenset, og nye behandlingsalternativer er presserende nødvendig. En viktig faktor i søket etter potensielle nye legemidler er å evaluere deres antidepressive styrke i passende dyremodeller. Den klassiske Porsolt-svømmetesten ble brukt til dette formålet i flere tiår for å indusere og vurdere en depressiv tilstand. Den består av to korte perioder med tvungen svømming: den første til å indusere en deprimert tilstand og den andre påfølgende dag for å evaluere den antidepressive effekten av midlet gitt mellom de to svømmeøktene. Denne modellen kan være egnet som et screeningverktøy for potensielle antidepressive midler, men ignorerer den forsinkede utbruddet av virkning av mange antidepressiva. CDM ble nylig etablert og representerte en modifikasjon av den klassiske testen med bemerkelsesverdige forskjeller. Mus blir tvunget til å svømme i 5 påfølgende dager, etter ideen om at hos mennesker blir depresjon indusert av kronisk i stedet for av akutt stress. I en hvileperiode på flere dager (1-3 uker) utvikler dyr vedvarende atferdsfortvilelse. Standard avlesningsmetode er måling av immobilitetstid i en ekstra forsinket svømmeøkt, men flere alternative metoder foreslås for å få et bredere syn på dyrets humørstatus. Flere analyseverktøy kan brukes til å målrette atferdsmessige, molekylære og elektrofysiologiske endringer. Den deprimerte fenotypen er stabil i minst 4 uker, og gir et tidsvindu for raske, men også subkrone antidepressive behandlingsstrategier. Videre kan endringer i utviklingen av en depressiv tilstand løses ved hjelp av denne tilnærmingen. CDM representerer derfor et nyttig verktøy for bedre å forstå depresjon og utvikle nye behandlingstiltak.
Affektive lidelser, som stor depressiv lidelse, er blant de hyppigste og mest utfordrende psykiske sykdommene og er forbundet med høy individuell lidelse1, en økning av selvmordsrisiko2, og forårsaker en betydelig sosioøkonomisk byrde3 for samfunnet. Til tross for virkningen er behandlingsalternativene begrenset, og det er et presserende behov for utvikling av nye antidepressive intervensjoner, spesielt på grunn av innovasjonskrisen i psykofarmakologi de siste tiårene. For å forstå patofysiologien til depresjon og teste potensielle nye midler, er rasjonelle og gyldige dyremodeller presserende nødvendig4. I nesten et halvt århundre ble den klassiske tvungne svømmetesten (FST), opprinnelig beskrevet av Porsolt5, brukt som induksjon og avlesning for screening av potensielle nye antidepressiva. Den består av en tvungen svømmeperiode i 5-15 min på dag 1, etterfølgende engangsbruk av narkotika, og evaluering av delen mus bruker immobil i vann i en annen svømmeperiode påfølgende dag. Immobilitetstiden ble ansett for å representere en manglende naturlig rømningsadferd og ble antatt å korrelere med graden av en depresjonslignende tilstand i musene5.
Den klassiske FST har blitt sterkt kritisert, ikke bare i det vitenskapelige samfunnet6,7,8, men også i offentlige medier8. De fleste kontroverser rundt FST skyldes de korte induksjons- og behandlingsperiodene på bare 1 dag i det klassiske paradigmet. Det ble hevdet at FST representerer snarere en akutt traumemodell enn en tilstand som kan sammenlignes med menneskelig depresjon. Videre kan Porsolt-testen være egnet som et screeningverktøy for potensielle antidepressive midler, men den ignorerer den forsinkede utbruddet avvirkning av mange antidepressiva.
Den kroniske fortvilelsesmodellen (CDM)9,10,11,12,13,14,15, som er avledet fra den opprinnelige FST, representerer en mer passende dyremodell for depresjon. I CDM unngår gjentatt svømmestress over 5 påfølgende dager akutte traumatiske effekter. Ved å unnlate å unnslippe fra en gjentatt og pågående stressende situasjon, antas mus å utvikle en tilstand av hjelpeløshet, overgivelse og til slutt fortvilelse. Dette paradigmet er mer sammenlignbart med dagens psykologiske teorier for utvikling av depresjon hos mennesker enn et enkelt akutt traume, som ofte oppleves ved utbruddet av en posttraumatisk stresslidelse. Den resulterende depresjonslignende tilstanden i CDM er stabil i opptil 4 uker9 og åpner derfor muligheten for lengre behandlingsperioder, som er bedre sammenlignbare med kliniske tilstander, der antidepressiva vanligvis trenger 2-4 uker for å vise en fordel16.
Evalueringen av den depressive-lignende tilstanden bør da være flerdimensjonal. Måling av immobilitetstid, for eksempel i den klassiske FST, er nyttig, men bør ikke brukes som den eneste resultatparameteren. Ulike metoder, som er beskrevet nedenfor, bør kunne kartlegge forskjellige dimensjoner av depressiv tilstand i tråd med symptomer som vanligvis finnes hos deprimerte mennesker. Egnede avlesningsvurderinger kan omfatte rømningsatferd (immobilitetstid9,10,17), hale suspensjon test (TST)9, anhedonia (klassisk sukrose preferanse test (SPT)18), motivasjonsorientert oppførsel (nese-poke sukrose preferansetest (NPSPT)10), forventning / utforskningsatferd (respons på tvetydig signal19; Y-labyrint test9), elektrofysiologi (målinger av langsiktig plastisitet (langsiktig potensiering, LTP; langsiktig depresjon, LTD)20), molekylære vurderinger (aktiveringsmønstre av umiddelbare tidlige gener (IEGs); ytterligere stressmønstre21).
Teoretisk sett kan en gjentatt svømmetest brukes til å indusere en deprimert tilstand uten vurdering av immobilitetstid. Det anbefales imidlertid sterkt å gi minst en konseptgodkjennings eksperimentell serie med immobilitetstider. I tillegg representerer CDM en passende modell for å vurdere utviklingen av en depressiv tilstand ved å måle immobilitetstid i induksjonsfasen. Spesifikke musestammer eller mus som behandles før svømming, kan evalueres med hensyn til motstandskraft eller sårbarhet for stress og induksjon av atferdsfortvilelse.
CDM-modellen representerer en relevant og etablert modell for testing av antidepressiv styrke av nye intervensjoner og åpner et utvidet tidsvindu for molekylære eller elektrofysiologiske eksperimenter for å belyse depresjonens patofysiologi. Spesielt når kombinert med andre tester for å vurdere en depresjonslignende tilstand, har CDM et høyt ansikt og konsept gyldighet. Den kombinerer subkronisk stress og ervervet hjelpeløshet for induksjon og produserer en langvarig depressiv tilstand. Det er ufølsomt for den en…
The authors have nothing to disclose.
Dette arbeidet ble finansiert av interne midler fra Universitetsklinikken Freiburg, Institutt for psykiatri og psykoterapi og Berta-Ottenstein-programmet for klinikerforskere (til SV). TS er finansiert av stipendene til Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) og University of Strasbourg Institute of Advance Studies (USIAS) (2020-035), samt Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Frankrike.
Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |