Dyremodeller av depresjon - Kronisk fortvilelsesmodell (CDM)
Summary
Den kroniske fortvilelse musemodellen (CDM) av depresjon består av repeterende tvunget svømmeøkter og en annen forsinket svømmefase som en avlesning. Det representerer en egnet modell for induksjon av en kronisk depressiv tilstandsstabil i minst 4 uker, endres for å evaluere subkroniske og akutte behandlingsintervensjoner.
Abstract
Stor depressiv lidelse er en av de mest utbredte former for psykiske lidelser og forårsaker enorm individuell lidelse og sosioøkonomisk byrde. Til tross for sin betydning er nåværende farmakologisk behandling begrenset, og nye behandlingsalternativer er presserende nødvendig. En viktig faktor i søket etter potensielle nye legemidler er å evaluere deres antidepressive styrke i passende dyremodeller. Den klassiske Porsolt-svømmetesten ble brukt til dette formålet i flere tiår for å indusere og vurdere en depressiv tilstand. Den består av to korte perioder med tvungen svømming: den første til å indusere en deprimert tilstand og den andre påfølgende dag for å evaluere den antidepressive effekten av midlet gitt mellom de to svømmeøktene. Denne modellen kan være egnet som et screeningverktøy for potensielle antidepressive midler, men ignorerer den forsinkede utbruddet av virkning av mange antidepressiva. CDM ble nylig etablert og representerte en modifikasjon av den klassiske testen med bemerkelsesverdige forskjeller. Mus blir tvunget til å svømme i 5 påfølgende dager, etter ideen om at hos mennesker blir depresjon indusert av kronisk i stedet for av akutt stress. I en hvileperiode på flere dager (1-3 uker) utvikler dyr vedvarende atferdsfortvilelse. Standard avlesningsmetode er måling av immobilitetstid i en ekstra forsinket svømmeøkt, men flere alternative metoder foreslås for å få et bredere syn på dyrets humørstatus. Flere analyseverktøy kan brukes til å målrette atferdsmessige, molekylære og elektrofysiologiske endringer. Den deprimerte fenotypen er stabil i minst 4 uker, og gir et tidsvindu for raske, men også subkrone antidepressive behandlingsstrategier. Videre kan endringer i utviklingen av en depressiv tilstand løses ved hjelp av denne tilnærmingen. CDM representerer derfor et nyttig verktøy for bedre å forstå depresjon og utvikle nye behandlingstiltak.
Introduction
Affektive lidelser, som stor depressiv lidelse, er blant de hyppigste og mest utfordrende psykiske sykdommene og er forbundet med høy individuell lidelse1, en økning av selvmordsrisiko2, og forårsaker en betydelig sosioøkonomisk byrde3 for samfunnet. Til tross for virkningen er behandlingsalternativene begrenset, og det er et presserende behov for utvikling av nye antidepressive intervensjoner, spesielt på grunn av innovasjonskrisen i psykofarmakologi de siste tiårene. For å forstå patofysiologien til depresjon og teste potensielle nye midler, er rasjonelle og gyldige dyremodeller presserende nødvendig4. I nesten et halvt århundre ble den klassiske tvungne svømmetesten (FST), opprinnelig beskrevet av Porsolt5, brukt som induksjon og avlesning for screening av potensielle nye antidepressiva. Den består av en tvungen svømmeperiode i 5-15 min på dag 1, etterfølgende engangsbruk av narkotika, og evaluering av delen mus bruker immobil i vann i en annen svømmeperiode påfølgende dag. Immobilitetstiden ble ansett for å representere en manglende naturlig rømningsadferd og ble antatt å korrelere med graden av en depresjonslignende tilstand i musene5.
Den klassiske FST har blitt sterkt kritisert, ikke bare i det vitenskapelige samfunnet6,7,8, men også i offentlige medier8. De fleste kontroverser rundt FST skyldes de korte induksjons- og behandlingsperiodene på bare 1 dag i det klassiske paradigmet. Det ble hevdet at FST representerer snarere en akutt traumemodell enn en tilstand som kan sammenlignes med menneskelig depresjon. Videre kan Porsolt-testen være egnet som et screeningverktøy for potensielle antidepressive midler, men den ignorerer den forsinkede utbruddet avvirkning av mange antidepressiva.
Den kroniske fortvilelsesmodellen (CDM)9,10,11,12,13,14,15, som er avledet fra den opprinnelige FST, representerer en mer passende dyremodell for depresjon. I CDM unngår gjentatt svømmestress over 5 påfølgende dager akutte traumatiske effekter. Ved å unnlate å unnslippe fra en gjentatt og pågående stressende situasjon, antas mus å utvikle en tilstand av hjelpeløshet, overgivelse og til slutt fortvilelse. Dette paradigmet er mer sammenlignbart med dagens psykologiske teorier for utvikling av depresjon hos mennesker enn et enkelt akutt traume, som ofte oppleves ved utbruddet av en posttraumatisk stresslidelse. Den resulterende depresjonslignende tilstanden i CDM er stabil i opptil 4 uker9 og åpner derfor muligheten for lengre behandlingsperioder, som er bedre sammenlignbare med kliniske tilstander, der antidepressiva vanligvis trenger 2-4 uker for å vise en fordel16.
Evalueringen av den depressive-lignende tilstanden bør da være flerdimensjonal. Måling av immobilitetstid, for eksempel i den klassiske FST, er nyttig, men bør ikke brukes som den eneste resultatparameteren. Ulike metoder, som er beskrevet nedenfor, bør kunne kartlegge forskjellige dimensjoner av depressiv tilstand i tråd med symptomer som vanligvis finnes hos deprimerte mennesker. Egnede avlesningsvurderinger kan omfatte rømningsatferd (immobilitetstid9,10,17), hale suspensjon test (TST)9, anhedonia (klassisk sukrose preferanse test (SPT)18), motivasjonsorientert oppførsel (nese-poke sukrose preferansetest (NPSPT)10), forventning / utforskningsatferd (respons på tvetydig signal19; Y-labyrint test9), elektrofysiologi (målinger av langsiktig plastisitet (langsiktig potensiering, LTP; langsiktig depresjon, LTD)20), molekylære vurderinger (aktiveringsmønstre av umiddelbare tidlige gener (IEGs); ytterligere stressmønstre21).
Teoretisk sett kan en gjentatt svømmetest brukes til å indusere en deprimert tilstand uten vurdering av immobilitetstid. Det anbefales imidlertid sterkt å gi minst en konseptgodkjennings eksperimentell serie med immobilitetstider. I tillegg representerer CDM en passende modell for å vurdere utviklingen av en depressiv tilstand ved å måle immobilitetstid i induksjonsfasen. Spesifikke musestammer eller mus som behandles før svømming, kan evalueres med hensyn til motstandskraft eller sårbarhet for stress og induksjon av atferdsfortvilelse.
Protocol
Representative Results
Discussion
CDM-modellen representerer en relevant og etablert modell for testing av antidepressiv styrke av nye intervensjoner og åpner et utvidet tidsvindu for molekylære eller elektrofysiologiske eksperimenter for å belyse depresjonens patofysiologi. Spesielt når kombinert med andre tester for å vurdere en depresjonslignende tilstand, har CDM et høyt ansikt og konsept gyldighet. Den kombinerer subkronisk stress og ervervet hjelpeløshet for induksjon og produserer en langvarig depressiv tilstand. Det er ufølsomt for den en…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbeidet ble finansiert av interne midler fra Universitetsklinikken Freiburg, Institutt for psykiatri og psykoterapi og Berta-Ottenstein-programmet for klinikerforskere (til SV). TS er finansiert av stipendene til Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) og University of Strasbourg Institute of Advance Studies (USIAS) (2020-035), samt Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Frankrike.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
References
- James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
- Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
- Greenberg, P. E., Fournier, A. -. A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
- Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
- Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
- Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638 (2012).
- Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141 (2012).
- Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
- Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
- Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
- Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
- Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
- Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
- van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
- Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834 (2020).
- Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
- Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
- Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
- Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
- Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
- Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
- . National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021)
- Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
- Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
- Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
- Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -. L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
- Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
- Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
- Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
- Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).
