Ex Vivo Мультимодальная визуализация донорских глаз человека на основе ОКТ для исследования возрастной макулярной дегенерации
Summary
Лабораторные анализы могут использовать прогностическую ценность мультимодальной визуализации возрастной макулярной дегенерации (ВМД) на основе продольной оптической когерентной томографии (ОКТ). Донорские глаза человека с ВМД и без нее визуализируются с помощью ОКТ, цветной, сканирующей лазерной офтальмоскопии ближнего инфракрасного диапазона с отражением и аутофлуоресценции на двух длинах волн возбуждения перед разделением ткани.
Abstract
Последовательность прогрессирования возрастной макулярной дегенерации (ВМД), полученная с помощью мультимодальной (MMI) клинической визуализации на основе оптической когерентной томографии (ОКТ), может повысить прогностическую ценность лабораторных результатов. В этой работе ex vivo OCT и MMI применялись к человеческим донорским глазам перед рассечением ткани сетчатки. Глаза были извлечены у белых доноров в возрасте ≥80 лет, не страдающих диабетом, со временем от смерти до сохранения (DtoP) ≤6 ч. Глобусы были извлечены на месте, забиты 18-миллиметровым трепаном для облегчения удаления роговицы и погружены в буферный 4% параформальдегид. Цветные изображения глазного дна были получены после удаления переднего сегмента с помощью препарирующего прицела и зеркальной камеры с использованием транс-, эпи- и вспышки освещения при трех увеличениях. Глобусы были помещены в буфер в специально разработанной камере с линзой 60 диоптрий. Они были изображены с помощью ОКТ в спектральной области (куб макулы 30°, расстояние 30 мкм, среднее значение = 25), коэффициент отражения в ближнем инфракрасном диапазоне, автофлуоресценцию 488 нм и автофлуоресценцию 787 нм. Глаза ВМД показали изменение пигментного эпителия сетчатки (RPE) с друзами или субретинальными друзеноидными отложениями (SDD), с неоваскуляризацией или без нее и без признаков других причин. В период с июня 2016 г. по сентябрь 2017 г. было восстановлено 94 правых глаза и 90 левых глаз (DtoP: 3,9 ± 1,0 ч). Из 184 глаз у 40,2% была ВМД, в том числе ранняя промежуточная (22,8%), атрофическая (7,6%) и неоваскулярная (9,8%) ВМД, а у 39,7% были ничем не примечательные макулы. Друзены, SDD, гиперрефлективные очаги, атрофия и фиброваскулярные рубцы были идентифицированы с помощью ОКТ. Артефакты включали помутнение тканей, отслоения (бациллярные, ретинальные, RPE, хориоидальные), фовеальные кистозные изменения, волнообразный RPE и механические повреждения. Для проведения криосекций использовались объемы ОКТ для определения ориентиров головки ямки и зрительного нерва и специфических патологий. Объемы ex vivo регистрировались вместе с объемами in vivo путем выбора эталонной функции для отслеживания взгляда. Видимость патологии , наблюдаемой in vivo , зависит от качества сохранности. В течение 16 месяцев было восстановлено и поставлено 75 быстрых донорских глаз DtoP на всех стадиях ВМД с использованием клинических методов MMI.
Introduction
Пятнадцать лет лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) с помощью анти-VEGF-терапии под руководством оптической когерентной томографии (ОКТ) позволили по-новому взглянуть на последовательность прогрессирования и микроархитектуру этой распространенной причины потери зрения. Ключевым признанием является то, что ВМД является трехмерным заболеванием, поражающим нейросенсорную сетчатку, пигментный эпителий сетчатки (RPE) и сосудистую оболочку. В результате ОКТ-визуализации исследуемых пациентов и других глаз пациентов клиники, прошедших лечение, в настоящее время признаны особенности патологии, выходящие за рамки тех, которые видны при цветной фотографии глазного дна, являющейся клиническим стандартом на протяжении десятилетий. К ним относятся интраретинальная неоваскуляризация (макулярная неоваскуляризация1 типа 3, ранее ангиоматозная пролиферация), субретинальные друзеноидные отложения (SDD, также называемые ретикулярными псевдодрузами)2, множественные пути судьбы RPE3,4 и интенсивно глиотические клетки Мюллера при атрофии 5,6.
Модельные системы, в которых отсутствуют макулы (клетки и животные), воссоздают некоторые срезы этого сложного заболевания 7,8,9. Дальнейший успех в облегчении бремени ВМД может быть достигнут благодаря открытию и исследованию первичной патологии в глазах человека, пониманию уникального клеточного состава макулы с последующей трансляцией в модельные системы. В этом отчете рассказывается о тридцатилетнем сотрудничестве между академической исследовательской лабораторией и глазным банком. Описанные здесь методы характеризации тканей преследуют две цели: 1) информировать развивающуюся диагностическую технологию, демонстрируя основы внешнего вида глазного дна и источников сигнала визуализации с помощью микроскопии, и 2) классифицировать образцы ВМД для целевых (иммуногистохимия) и нецелевых методов молекулярного обнаружения (масс-спектрометрия визуализации, IMS и пространственная транскриптомика), которые сохраняют только колбочку и богатые палочками пара- и перифовеи. Такие исследования могут ускорить переход к клинической ОКТ, для которой последовательность прогрессирования и продольное наблюдение возможны с помощью отслеживания взгляда. Эта технология, предназначенная для мониторинга эффектов лечения, регистрирует сканирование от одного посещения клиники до другого с использованием сосудов сетчатки. Связь ОКТ с отслеживанием глаз с лабораторными результатами, полученными с помощью деструктивных методов, может обеспечить новый уровень прогностической ценности молекулярных результатов.
В 1993 году исследовательская лаборатория сделала цветные фотографии посмертного глазного дна напленку 10. Эти усилия были вдохновлены превосходной фотомикроскопией и гистологией периферической сетчатки человека Foos и его коллегами 11,12,13 и обширными клинико-патологическими корреляциями AMD Sarks et al.14,15. Начиная с 2009 года, была принята мультимодальная визуализация ex vivo (MMI), основанная на ОКТ в спектральной области. Этот переход был вдохновлен аналогичными усилиями других 16,17 и особенно осознанием того, что большая часть ультраструктуры, описанной Сарками, со временем была доступна в трех измерениях в клинике 18,19. Цель состояла в том, чтобы получить глаза с прикрепленными макулами в разумные сроки для мощных исследований фенотипов клеточного уровня в сетчатке, RPE и сосудистой оболочке. Цель состояла в том, чтобы выйти за рамки статистики «на глаз» к «типу поражения», стандарту, на который повлияли концепции «уязвимого налета» от сердечно-сосудистых заболеваний20,21.
Протокол, приведенный в этом отчете, отражает опыт присоединения почти 400 пар донорских глаз в нескольких потоках. В 2011-2014 гг. был создан веб-сайт проекта MACULA по гистопатологии ВМД, который включает толщину слоев и аннотации из 142 архивных образцов. Эти глаза были сохранены с 1996 по 2012 год в глутаральдегидно-параформальдегидном фиксаторе для гистологии эпоксидной смолы высокого разрешения и электронной микроскопии. Все фундусы были сфотографированы в цвете при получении и были повторно сфотографированы с помощью ОКТ непосредственно перед гистологией. Держатель для глаз, первоначально разработанный для исследованийзрительного нерва 22, использовался для размещения пуансона ткани на всю толщину диаметром 8 мм, сосредоточенного на ямке. На сайт были загружены ОКТ-сканирование через фовеальный центр и участок на 2 мм выше, соответствующий гистологии на тех же уровнях, а также цветная фотография глазного дна. Выбор плоскостей ОКТ был продиктован выпуклостью патологии ВМД под ямкой23 и выпуклостью SDD в богатых палочками участках, превосходящих ямку24,25.
Начиная с 2013 года, глаза, визуализированные с помощью ОКТ-анкордированной MMI в течение жизни, были доступны для прямых клинико-патологических корреляций. Большинство (7 из 10 доноров) включали пациентов в реферальную практику сетчатки (автор: K.B.F.), которая предлагала расширенный директивный реестр для пациентов, заинтересованных в пожертвовании своих глаз после смерти для исследовательских целей. Глаза были извлечены и сохранены местным глазным банком, переданы в лабораторию и подготовлены так же, как глаза проекта MACULA. Предсмертные клинические тома ОКТ были легко счищены в лаборатории, что позволило согласовать признаки патологии, наблюдаемые в течение жизни, с особенностями, наблюдаемыми под микроскопом26.
Начиная с 2014 года, проспективный сбор глаз начинался с скрининга на ВМД в донорских глазах без клинического анамнеза, но сохраненных в течение определенного периода времени (6 часов). Для этого держатель для глаз был модифицирован для размещения целого глобуса. Это уменьшило вероятность отрыва по срезанным кромкам ранее использовавшегося 8-мм пуансона. Глаза консервировали в 4% буферном параформальдегиде для иммуногистохимии и переводили на 1% на следующий день для длительного хранения. В 2016-2017 гг. (до пандемии) было восстановлено 184 глаза от 90 доноров. Статистика и изображения в этом отчете взяты из этой серии. В эпоху пандемии (блокировки и последствия 2020 года) перспективные коллекции для транскриптомики и сотрудничества IMS продолжались более медленными темпами, в основном с использованием методов 2014 года.
Существуют и другие методы оценки донорского глаза. Миннесотская система оценок (MGS)27,28 основана на клинической системе AREDS для цветной фотографии глазного дна 29. К ограничениям этого метода относится объединение атрофической и неоваскулярной ВМД в одну стадию «поздней ВМД». Кроме того, MGS влечет за собой удаление нейросенсорной сетчатки перед фотодокументацией сосудистой оболочки RPE. Этот шаг в разной степени смещает SDD 30,31 и удаляет пространственное соответствие наружной сетчатки и ее поддерживающей системы. Таким образом, усилия по установлению связи метаболического спроса и передачи сигналов от сетчатки к патологии в РПЭ-сосудистой оболочке могут быть затруднены. Система штата Юта внедрила MMI с использованием цветной фотографии ex vivo и ОКТ для категоризации глаз, предназначенных для вскрытия, на области для экстракции РНК и белка32. Несмотря на то, что это предпочтительнее удаления целого наглазника, площадь диаметром 3 мм с наибольшим риском прогрессирования ВМД33,34 составляет только 25% от пуансона диаметром 6 мм, ориентированного на ямку. Таким образом, методы, которые могут локализовать результаты в отношении ямки, такие как серийное сечение для иммуногистохимии, являются преимущественными.
Protocol
Representative Results
Discussion
Используя популяционный подход к скринингу в течение 16-месячного периода в доковидную эпоху, удалось получить 75 донорских глаз с ВМД. Все они были восстановлены с помощью короткого DtoP и поставлены с использованием MMI с привязкой к OCT. Возрастной критерий (>80 лет) выходит за рамки типичног…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Мы благодарим Heidelberg Engineering за приборы и дизайн оригинального держателя для глаз, Ричарда Ф. Спайда, доктора медицины, за введение в мультимодальную визуализацию на основе ОКТ, Кристофера Гиркина, доктора медицины, за облегчение доступа к устройствам клинической визуализации и Дэвида Фишера за рисунок 1. Восстановление человеческих донорских глаз для исследований было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (NIH) R01EY06019 (C.A.C.), P30 EY003039 (Питтлер), R01EY015520 (Смит), R01EY027948 (C.A.C., T.A.) R01EY030192 (Li), R01EY031209 (Stambolian) и U54EY032442 (Spraggins), IZKF Würzburg (N-304, T.A.), Фонд EyeSight в Алабаме, Международный фонд исследований сетчатки (C.A.C.), Инициатива Арнольда и Мейбл Бекман по исследованиям желтого пятна (C.A.C.) и Исследования по предотвращению слепоты AMD Catalyst (Schey).
Materials
| Beakers, 250 mL | Fisher | # 02-540K | |
| Bottles, 1 L, Pyrex | Fisher | # 10-462-719 | storage for preservative |
| Bunsen burner or heat source | Eisco | # 17-12-818 | To melt wax |
| Camera, digital | Nikon D7200 | D7200 | |
| Computer and storage | Apple | iMac Pro; 14 TB external hard drive | Image storage |
| Container, insulated | Fisher | # 02-591-45 | For wet ice |
| Containers, 2 per donor, 40 mL | Fisher | Sameco Bio-Tite 40 mL # 13-711-86 | For preservative |
| Crucible, quartz 30 mL | Fisher | # 08-072D | Hold globe for photography |
| Cylinder, graduate, 250 mL | Fisher | # 08-549G | |
| Disinfectant cleaning supplies | https://www.cardinalhealth.com/en/product-solutions/medical/infection-control/antiseptics.html | ||
| Eye holder with lens and mounting bracket | contact J. Messinger | jeffreymessinger@uabmc.edu | custom modification of Heidelberg Engineering original design |
| Face Protection Masks | Fisher | # 19-910-667 | |
| Forceps, Harmon Fix | Roboz | # RS-8247 | |
| Forceps, Micro Adson | Roboz | # RS-5232 | |
| Forceps, Tissue | Roboz | # RS-5172 | |
| Glass petri dish, Kimax | Fisher | # 23064 | |
| Gloves Diamond Grip | Fisher | # MF-300 | |
| Gowns GenPro | Fisher | # 19-166-116 | |
| Image editing software | Adobe | Photoshop 2021, Creative Suite | |
| KimWipes | Fisher | # 06-666 | |
| Lamps, 3 goosenecks | Schott Imaging | # A20800 | |
| Microscope, stereo | Nikon | SMZ 1000 | for dissection |
| Microscope, stereo | Olympus | SZX9 | color fundus photography |
| Paraformaldehyde, 20% | EMS | # 15713-S | for preservative; dilute for storage |
| pH meter | Fisher | # 01-913-806 | |
| Phosphate buffer, Sorenson’s, 0.2 M pH 7.2 | EMS | # 11600-10 | |
| Ring flash | B & H Photo Video | Sigma EM-140 DG | |
| Ruby bead, 1 mm diameter | Meller Optics | # MRB10MD | |
| Safety Glasses 3M | Fisher | # 19-070-940 | |
| Scanning laser ophthalmoscope | Heidelberg Engineering | HRA2 | |
| Scissors, curved spring | Roboz | # RS-5681 | |
| Sharps container | Fisher | # 1482763 | |
| Shutter cord, remote | Nikon | MC-DC2 | |
| Spectral Domain OCT device | Heidelberg Engineering | Spectralis HRA&OCT | https://www.heidelbergengineering.com/media/e-learning/Totara-US/files/pdf-tutorials/2238-003_Spectralis-Training-Guide.pdf |
| Stainless steel ball bearing, 25.4 mm diameter | McMaster-Carr | # 9529K31 | |
| Tissue marking dye, black | Cancer Diagnostics Inc | # 0727-1 | |
| Tissue slicer blades | Thomas Scientific | # 6767C18 | |
| Trephine, 18-mm diameter | Stratis Healthcare | # 6718L | |
| TV monitor (HDMI) and cord for digital camera | B&H Photo Video | BH # COHD18G6PROB | for live viewing and remote camera display features |
| Wax, pink dental | EMS | # 72670 | |
| Wooden applicators | Puritan | # 807-12 |
References
- Spaide, R. F., et al. Consensus nomenclature for reporting neovascular age-related macular degeneration data: Consensus on neovascular age-related macular degeneration nomenclature study group. Ophthalmology. 127 (5), 616-636 (2020).
- Spaide, R. F., Ooto, S., Curcio, C. A. Subretinal drusenoid deposits a.k.a. pseudodrusen. Survey of Ophthalmology. 63 (6), 782-815 (2018).
- Curcio, C. A., Zanzottera, E. C., Ach, T., Balaratnasingam, C., Freund, K. B. Activated retinal pigment epithelium, an optical coherence tomography biomarker for progression in age-related macular degeneration. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 58 (6), 211-226 (2017).
- Cao, D., et al. Hyperreflective foci, OCT progression indicators in age-related macular degeneration, include transdifferentiated retinal pigment epithelium. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 62 (10), 34 (2021).
- Zanzottera, E. C., et al. Visualizing retinal pigment epithelium phenotypes in the transition to geographic atrophy in age-related macular degeneration. Retina. 36, S12-S25 (2016).
- Edwards, M. M., et al. Subretinal glial membranes in eyes with geographic atrophy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 58 (3), 1352-1367 (2017).
- Zhang, Z., Shen, M. M., Fu, Y. Combination of AIBP, apoA-I, and aflibercept overcomes anti-VEGF resistance in neovascular AMD by inhibiting arteriolar choroidal neovascularization. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 63 (12), 2 (2022).
- Jiang, M., et al. Microtubule motors transport phagosomes in the RPE, and lack of KLC1 leads to AMD-like pathogenesis. Journal of Cell Biology. 210 (4), 595-611 (2015).
- Collin, G. B., et al. Disruption of murine Adamtsl4 results in zonular fiber detachment from the lens and in retinal pigment epithelium dedifferentiation. Human Molecular Genetics. 24 (24), 6958-6974 (2015).
- Curcio, C. A., Medeiros, N. E., Millican, C. L. The Alabama Age-related Macular Degeneration Grading System for donor eyes. Investigative Ophthalmology and Visual Science. 39 (7), 1085-1096 (1998).
- Bastek, J. V., Siegel, E. B., Straatsma, B. R., Foos, R. Y. Chorioretinal juncture. Pigmentary patterns of the peripheral fundus. Ophthalmology. 89 (12), 1455-1463 (1982).
- Lewis, H., Straatsma, B. R., Foos, R. Y., Lightfoot, D. O. Reticular degeneration of the pigment epithelium. Ophthalmology. 92 (11), 1485-1495 (1985).
- Lewis, H., Straatsma, B. R., Foos, R. Y. Chorioretinal juncture. Multiple extramacular drusen. Ophthalmology. 93 (8), 1098-1112 (1986).
- Sarks, J. P., Sarks, S. H., Killingsworth, M. C. Evolution of geographic atrophy of the retinal pigment epithelium. Eye. 2 (5), 552-577 (1988).
- Sarks, J. P., Sarks, S. H., Killingsworth, M. C. Evolution of soft drusen in age-related macular degeneration. Eye. 8 (3), 269-283 (1994).
- Ghazi, N. G., Dibernardo, C., Ying, H. S., Mori, K., Gehlbach, P. L. Optical coherence tomography of enucleated human eye specimens with histological correlation: Origin of the outer "red line". American Journal of Ophthalmology. 141 (4), 719-726 (2006).
- Brown, N. H., et al. Developing SDOCT to assess donor human eyes prior to tissue sectioning for research. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 247 (8), 1069-1080 (2009).
- Helb, H. M., et al. Clinical evaluation of simultaneous confocal scanning laser ophthalmoscopy imaging combined with high-resolution, spectral-domain optical coherence tomography. Acta Ophthalmologica. 88 (8), 842-849 (2010).
- Spaide, R. F., Curcio, C. A. Drusen characterization with multimodal imaging. Retina. 30 (9), 1441-1454 (2010).
- Naghavi, M., et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part 1. Circulation. 108 (14), 1664-1672 (2003).
- Garcia-Garcia, H. M., Gonzalo, N., Regar, E., Serruys, P. W. Virtual histology and optical coherence tomography: from research to a broad clinical application. Heart. 95 (16), 1362-1374 (2009).
- Strouthidis, N. G., et al. Comparison of clinical and spectral domain optical coherence tomography optic disc margin anatomy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 50 (10), 4709-4718 (2009).
- Sarks, S. H. Ageing and degeneration in the macular region: A clinico-pathological study. British Journal of Ophthalmology. 60 (5), 324-341 (1976).
- Sura, A. A., et al. Measuring the contributions of basal laminar deposit and Bruch’s membrane in age-related macular degeneration. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 61 (13), 19 (2020).
- Chen, L., Messinger, J. D., Kar, D., Duncan, J. L., Curcio, C. A. Biometrics, impact, and significance of basal linear deposit and subretinal drusenoid deposit in age-related macular degeneration. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 62 (1), 33 (2021).
- Litts, K. M., et al. Clinicopathological correlation of outer retinal tubulation in age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmology. 133 (5), 609-612 (2015).
- Olsen, T. W., Feng, X. The Minnesota grading system of eye bank eyes for age-related macular degeneration. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 45 (12), 4484-4490 (2004).
- Mano, F., Sprehe, N., Olsen, T. W. Association of drusen phenotype in age-related macular degeneration from human eye-bank eyes to disease stage and cause of death. Ophthalmology Retina. 5 (8), 743-749 (2021).
- Age-related eye disease study research group. The Age-Related Eye Disease Study system for classifying age-related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs: The Age-Related Eye Disease Study Report Number 6. American Journal of Ophthalmology. 132 (5), 668-681 (2001).
- Arnold, J. J., Sarks, S. H., Killingsworth, M. C., Sarks, J. P. Reticular pseudodrusen. A risk factor in age-related maculopathy. Retina. 15 (3), 183-191 (1995).
- Olsen, T. W., Bottini, A. R., Mendoza, P., Grossniklausk, H. E. The age-related macular degeneration complex: linking epidemiology and histopathology using the Minnesota grading system (the inaugural Frederick C. Blodi Lecture). Transactions of the American Ophthalmological Society. 113, (2015).
- Owen, L. A., et al. The Utah protocol for postmortem eye phenotyping and molecular biochemical analysis. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 60 (4), 1204-1212 (2019).
- Wang, J. J., et al. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: The Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology. 114 (1), 92-98 (2007).
- Joachim, N., Mitchell, P., Burlutsky, G., Kifley, A., Wang, J. J. The incidence and progression of age-related macular degeneration over 15 years: The Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology. 122 (12), 2482-2489 (2015).
- Pang, C., Messinger, J. D., Zanzottera, E. C., Freund, K. B., Curcio, C. A. The onion sign in neovascular age-related macular degeneration represents cholesterol crystals. Ophthalmology. 122 (11), 2316-2326 (2015).
- Keilhauer, C. N., Delori, F. C. Near-infrared autofluorescence imaging of the fundus: Visualization of ocular melanin. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 47 (8), 3556-3564 (2006).
- Curcio, C. A., Saunders, P. L., Younger, P. W., Malek, G. Peripapillary chorioretinal atrophy: Bruch’s membrane changes and photoreceptor loss. Ophthalmology. 107 (2), 334-343 (2000).
- Curcio, C. A. Imaging maculopathy in the post-mortem human retina. Vision Research. 45 (28), 3496-3503 (2005).
- Brinkmann, M., et al. Histology and clinical lifecycle of acquired vitelliform lesion, a pathway to advanced age-related macular degeneration. American Journal of Ophthalmology. 240, 99-114 (2022).
- Ramtohul, P., et al. Bacillary layer detachment: Multimodal imaging and histologic evidence of a novel optical coherence tomography terminology. Literature review and proposed theory. Retina. 41 (11), 2193-2207 (2021).
- Wilson, J. D., Foster, T. H. Mie theory interpretations of light scattering from intact cells. Optics Letters. 30 (18), 2442-2444 (2005).
- Ghazi, N. G., Green, W. R. Pathology and pathogenesis of retinal detachment. Eye. 16 (4), 411-421 (2002).
- Berlin, A., et al. Correlation of optical coherence tomography angiography of type 3 macular neovascularization with corresponding histology. JAMA Ophthalmology. 140 (6), 628-633 (2022).
- Berlin, A., et al. Histology of type 3 macular neovascularization and microvascular anomalies in anti-VEGF treated age-related macular degeneration. Ophthalmology Science. 3 (3), 100280 (2023).
- Schaal, K. B., et al. Outer retinal tubulation in advanced age-related macular degeneration: optical coherence tomographic findings correspond to histology. Retina. 35 (7), 1339-1350 (2015).
- Chen, L., et al. Histology and clinical imaging lifecycle of black pigment in fibrosis secondary to neovascular age-related macular degeneration. Experimental Eye Research. 214, 108882 (2022).
- Balaratnasingam, C., et al. Histologic and optical coherence tomographic correlations in drusenoid pigment epithelium detachment in age-related macular degeneration. Ophthalmology. 124 (1), 644-656 (2017).
- Curcio, C. A., et al. Subretinal drusenoid deposits in non-neovascular age-related macular degeneration: Morphology, prevalence, topography, and biogenesis model. Retina. 33 (2), 265-276 (2013).
- Owsley, C., et al. Biologically guided optimization of test target location for rod-mediated dark adaptation in age-related macular degeneration: ALSTAR2 baseline. Ophthalmology Science. 3 (2), 100274 (2023).
- Anderson, D. M. G., et al. The molecular landscape of the human retina and supporting tissues by high resolution imaging mass spectrometry. Journal of the American Society for Mass Spectrometry. 31 (12), 2426-2436 (2020).
- Lee, J., Yoo, M., Choi, J. Recent advances in spatially resolved transcriptomics: challenges and opportunities. BMB Reports. 55 (3), 113-124 (2022).
- Diabetes. Alabama Public Health Available from: https://www.alabamapublichealth.gov/healthrankings/diabetes.html (2022)
- Francis, J. H., et al. Swept-source optical coherence tomography features of choroidal nevi. American Journal of Ophthalmology. 159 (1), 169-176 (2015).
- Inoue, M., Dansingani, K. K., Freund, K. B. Progression of age-related macular degeneration overlying a large choroidal vessel. Retina Cases Brief Reports. 10 (1), 22-25 (2016).
- Jaffe, G. J., et al. Imaging features associated with progression to geographic atrophy in age-related macular degeneration: CAM Report 5. Ophthalmology Retina. 5 (9), 855-867 (2021).
