Summary
Stamceller celler undersøges løbende som potentielle behandlinger for personer med myokardieskader, men deres nedsat levedygtighed og fastholdelse i skadet væv kan påvirke deres langsigtede effektivitet. I dette manuskript beskriver vi en alternativ metode til stamcellelevering i en murine model af iskæmi reperfusion skade.
Abstract
Der er betydelig interesse i brugen af stamceller (SCs) til inddrivelse af hjertefunktion hos personer med myokardieskader. Mest almindeligt, hjertestamcelleterapi er undersøgt ved at levere SCs samtidig med induktion af myokardieskader. Denne fremgangsmåde indeholder imidlertid to væsentlige begrænsninger: Det tidlige fjendtlige proinflammatoriske iskæmiske miljø kan påvirke overlevelsen af transplanterede SC'er, og det repræsenterer ikke det subakut infarktscenarie, hvor SCs sandsynligvis vil blive anvendt. Her beskriver vi en todelt serie af kirurgiske procedurer for induktion af iskæmi-reperfusion skade og levering af mesenkymale stamceller (MSC). Denne metode til administration af stamceller kan give mulighed for længere levedygtighed og retention omkring beskadiget væv ved at omgå den oprindelige immunrespons. En model af iskæmi reperfusion skade blev induceret i mus ledsaget af levering af mesenkymale stamceller (3,0 x 105),stably udtrykker reporter genet firefly luciferase under konstituerende udtrykt CMV promotor, intramyocardially 7 dage senere. Dyrene blev afbildet via ultralyd og bioluminescerende billeddannelse for bekræftelse af skade og injektion af celler, henholdsvis. Det er vigtigt, at der ikke var nogen ekstra komplikationsrate, når du udførte denne tilgang med to procedurer for sc-levering. Denne metode til administration af stamceller, kollektivt med udnyttelse af state-of-the-art reporter gener, kan give mulighed for in vivo undersøgelse af levedygtighed og fastholdelse af transplanterede SCs i en situation med kronisk iskæmi almindeligt set klinisk, samtidig med at omgå den oprindelige pro-inflammatoriske respons. Sammenfattende har vi etableret en protokol for forsinket levering af stamceller i myokardiet, som kan bruges som en potentiel ny tilgang til at fremme regenerering af det beskadigede væv.
Introduction
Hjerte-kar-sygdom er fortsat den mest almindelige årsag til sygelighed og dødelighed på verdensplan. Hjerte iskæmisk hændelser har vist sig at være skadelige for den overordnede funktion af myokardiet og de omkringliggende celler1. Kun ̴0,45-1,0% af kardiomyocytter vil regenerere hvert år efter myokardieskaderopstår 2. På trods af den stigende efterspørgsel og iboende fokus på udvikling af behandlinger har det været vanskeligt at etablere behandlinger, der hjalp med regenerering af skadetvæv, ogkræver stadig yderligereoptimering 3,4,5. Stamcellebehandlinger er blevet indført som en alternativ vej til at forynge beskadiget væv efter en iskæmisk begivenhed; Men udviklingen af disse behandlinger er blevet udfordret af den begrænsede overlevelse og fastholdelse af cellerne til et skadet område6.
Mikromiljø af hjertet efter en iskæmisk begivenhed kan karakteriseres som hypoxisk, pro-oxidant, og pro-inflammatoriske, præsenterer fjendtlige betingelser for terapeutiske stamceller til at tilpasse sig for overlevelse7,8. Som en immunrespons udløses efter skade, naive lymfocytter, makrofager, neutrofiler og mastceller forsøge at reparere skaden ved at fjerne døende celler og modulere processen for væv remodeling9,10,11. Inden for de første 3 dage efter iskæmi, betændelse er på sit højeste med frigivelsen af pro-inflammatoriske cytokiner med et stort antal neutrofiler og monocytter i området10,12. Efter 7 dage, meget af betændelse er aftaget og overgangen til reparative celler begynder, fortsætter indtil remodeling kaskade er færdig, cirka 14 dage i mus13. Vores kirurgiske metode er en potentiel alternativ tilgang til indførelsen af biologi i myokardiet at omgå toppen medfødte immunrespons efter iskæmi reperfusion skade. Samtidig vil det give mulighed for undersøgelse af alle behandlinger i en tilstand af subakut / kronisk iskæmi, hvor der kan være forskellige variabler til at overveje i forhold til akut myokardie infarkt.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Forsøgene blev udført på kvindelige C57BL/6 mus, alder 10-12 uger og 20-25 g kropsvægt. Alle dyreforsøg er i overensstemmelse med de standarder, der er anført i vejledningen for pleje og brug af laboratoriedyr (Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy of Sciences, Bethesda, MD, USA) og blev godkendt af Mayo Clinic College of Medicine Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC).
1. Forberedelse og intubation
- Autoklave alle kirurgiske instrumenter før operationen. Hvis flere operationer skal udføres i en session, rense instrumenterne efter hvert dyr og re-sterilisere ved hjælp af en varm perle sterilisator.
- Bedøve musene med 3,5-4% isofluran ved 1 L/min O2 i et induktionskammer.
- Buprenorphin SR 1 mg/kg (smertestillende) subkutisk, veje dyret og indfør vægten ind i ventilatoren.
- Barber venstre side af brystet fra brystbenet til niveauet af skulderen og anvende depilatory creme til at fjerne overskydende pels.
- For iskæmi reperfusion procedure opretholde det positive end-expiratory tryk (PEEP) på ventilatoren ved 2 cmH2O. For forsinket injektion af celler procedure ændre PEEP til 3 cmH2O for at forhindre lunge sammenbrud.
- Intuberere dyret ved hjælp af et 20 G endotrakealt rør, overføres til en kontrolleret varmepude for at opretholde en kropstemperatur på 35-37 °C.
- Placer musen på en ventilator i lateral recumbency med kranieende på venstre og caudal ende til højre.
- Anæstesi ved 2-2,5% isofluran ved 1 L/min O2 for resten af proceduren.
- Krat det kirurgiske område vekslende mellem povidone-jod og alkohol svaberprøver tre gange og anvende oftalmologiske salve til begge øjne.
2. Iskæmi reperfusion skade
- Ved hjælp #10 en kniv skalpel foretage en lodret snit 2,5 mm til højre for den venstre brystvorte i synsfeltet.
- Brug saks skære gennem de overfladiske muskel lag, indtil interkostale muskler og ribben er synlige.
- Mens du løfter ribbenene og det omgivende væv, skæres gennem det interkostale rum mellem 4.
- Træk hjertesækken tilbage ved hjælp af buede kraftafgænsninger, og flyttede lungen opad og ud af syne.
- Visualiser LAD arterie og ved hjælp af en 9-0 nylon sutur, passere gennem myokardiet under arterien 2,5 mm distalt til venstre aurikel og binde en løs firkantet knude.
- Skær 1 cm polyethylenslanger og læg den i den løse knude.
- Fastgør suturen omkring slangen, bekræft iskæmi, og slip derefter efter 35 min.
BEMÆRK: Bekræft iskæmi ved pallor og ventrikelarytmi. - Efter at have frigivet ligationen og fjernet slangen, vent i 5 minutter for at bekræfte reperfusion af myokardiet.
- Placer et 24 G I.V. kateterrør i brysthulen et interkostale rum til højre for åbningen.
- Luk interkostale snit med en 6-0 absorberbar sutur i et simpelt afbrudt mønster.
- Luk muskellaget med en 6-0 absorberbar sutur i et kontinuerligt suturmønster.
- Efter lukning af det overfladiske muskellag fjernes brystrøret, mens luften trækkes ud af brysthulen med en 1 ml tuberkulinsprøjte.
- Luk hudsnitt med en 6-0 absorberbar sutur i et kontinuerligt vandret madrasmønster
BEMÆRK: Nylonsuturer og et diskontinuerligt suturmønster kan også anvendes til hudlaget. - Administrere 1,5 ml varm saltvand subkutanet og anvende triple-antibiotisk salve til indsnit stedet for at forhindre infektion.
- Sluk for isofluran og lad dyret ånde gennem ventilatoren på 100% O2, indtil det kan trække vejret kontinuerligt uden hjælp.
- Musen overføres til et strøelsesfrit bur eller et bur med overdækket strøelse (køkkenrulle eller drapere) på en varm pude med en temperatur på 35-37 °C, indtil den er helt genoprettet.
3. Mus mesenkymal stamcellelevering
BEMÆRK: Stammen af mus, der anvendes til proceduren er en indavlet linje og anses genetisk identiske. Mesenkymale stamceller blev fremstillet af dyr af samme stamme, og ved protokoldesign blev immunsuppression ikke fremkaldt1.
- Udfyld forberedelses- og intubationstrinnene som gjort tidligere for den første procedure.
- Fjern suturen fra hudlaget ved hjælp af saks og scer.
- Med en #10, lave et snit på samme sted som den tidligere operation.
- Fortsæt med at bruge skalpellen til at skære gennem arvæv, indtil muskellag sutur er synlig
- Brug saks og scet fjerne sutur og skære muskellaget åbent.
- Visualiser og fjern suturerne, der holder ribbenene sammen, og fortsæt med at skære gennem interkostale musklen fra det foregående snit.
BEMÆRK: Lungerne kan have holdt sig til brystvæggen, hvis dette sker, bruge stumpe eller buede kraftbecer til omhyggeligt at adskille og frigive dem. - Anlåget retractor i det interkostale rum og lokalisere området af den tidligere ligation.
- Mesenkymale stamceller (3,0 x 105),ophængt i 20 μL PBS, i en 30 G insulinsprøjt, bøj nålen en smule efter behov for den korrekte vinkel til at injicere.
BEMÆRK: Mesenkymale stamceller (MSC' er) blev isoleret fra fedtvævet hos 4-6 uger gamle C56BL/6-mus. Tidlige passage celler (p3) blev transduced med en vektor udtrykke firefly luciferase genet under CMV promotor at tillade in vivo celle levedygtighed overvågning. Fedt-afledt mus MSC var karakteriseret ved flow cytometri og cellerne var positive for CD44, CD29, CD90 og CD105, men negativ for hæmatopoietiske markør CD4514. Før injektionen blev MFC dyrket i mindst én passage for at undgå tab af celler fra optøningsprocessen. - Bevæger sig i retning fra spidsen mod bunden af hjertet indsætte sprøjten i peri-infarkt regionen, indtil nålen åbningen er helt inde i myokardiet.
- Når inde langsomt injicere cellerne i myokardiet, vent 3 s, derefter fjerne nålen.
- Overhold hjertet nøje i 3 min for at være sikker på ingen unormale reaktioner på cellerne, såsom ventrikelflimmer.
- Ansæt et 24 G IV kateterrør i brysthulen et interkostale rum til højre for åbningen.
- Luk interkostale, muskel, og hud lag og fjerne brystet rør i samme metode som den første procedure.
- Administrere 1,5 ml varm saltvand subkutanet og anvende triple-antibiotisk salve til indsnit stedet for at forhindre infektion.
- Sluk for isofluran og lad dyret ånde gennem ventilatoren på 100% O2, indtil det er i stand til at trække vejret kontinuerligt uden hjælp.
- Musen overføres til et strøelsesfrit bur eller et bur med overdækket strøelse (køkkenrulle eller drapere) på en varm pude med en temperatur på 35-37 °C, indtil den er helt genoprettet.
4. Postoperativ pleje efter begge procedurer
- Overhold dyret kontinuerligt, indtil spontan vejrtrækning, sternal recumbency og normal bevægelse er etableret.
- Fortsæt observation hver 15-30 min i mindst 3 timer på dagen for operationen.
- Kontroller musene for sår dehiscence eller unormale smerter en gang dagligt i 5 dage, derefter 2-3 gange ugentligt.
- Hvis dyret viser tegn på smerte (dvs. buet ryg, minimal bevægelse, grimasser, eller scruffy pels) efter 72 h post-op, give en ekstra dosis af Buprenorphin SR smertestillende.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Iskæmi reperfusion skade blev induceret i mus på dag 0, efterfulgt af en post-operative ekkokardiogram og elektrokardiogram på dagen før stamcelleimplantatation. Ultralyds- og elektrokardiogramanalyse bekræftede infarkt og nedsat ventrikelkontraktisk funktion (Figur 1A-D). Yderligere undersøgelse af dataene viste, at udslyngningsfraktionen og fraktioneret afkortning blev nedsat hos mus, der fik iskæmisk skade, mens de end diastoliske og systoliske volumener steg (Tabel 1). Sammenlignet med et normalt musehjerte (Figur 2A) viste Masseon Trichrome-farvning af myokardievæv 7 dage efter skaden (Figur 2B) øget kollagenaflejring og udtynding af venstre ventrikelvæg. Den anden procedure blev udført 7 dage efter skaden; mus fik en intramyokardieinjektion af mesenkymale stamceller (3,0 x 105 ud af 20 μL PBS), der kraftigt udtrykker reporter-genet firefly luciferase under den konstituerende udtrykte CMV-promotor. In vivo bioluminescerende billeddannelse (BLI) af disse mus blev afsluttet dagen efter stamcelleimplantation for bekræftelse af en vellykket injektion. Den vellykkede levering af MSC'er eksemplificeres ved BLI-signalet sammenlignet med mus, der havde forårsaget iskæmigenserfusionsskade, men ikke modtog MSC(Figur 3A, B). Denne dobbelte interventionsprocedure havde en nedslidningsrate på 22 %, svarende til den, der blev observeret hos dyr, der modtog MSC i det akutte scenario.
Figur 1: Billeddannelse af mus hjertefunktion. Ultralydsanalyse af mus ved baseline (A) viser ensartet sammentrækning af venstre ventrikel myokardi sammenlignet med en mus efter iskæmi reperfusion skade (B), som viser nedsat ventrikelbevægelse. Sammenlignet med baseline elektrokardiogram af en normal mus (C), der er betydelige ændringer i ST segment af en mus med iskæmi reperfusion skade(D),hvilket indikerer et fald i ventrikelfunktion. Klik her for at se en større version af dette tal.
| EF- | FS% | EDV (μl) | ESV (μl) | SV (μl) | |
| Oprindelige | 74,19±1,2 | 44,67±2 | 23,8±3,6 | 6.14±0.98 | 17,68±2,7 |
| Post-IR | 43,9±3,8 | 30,65±3,8 | 33,88±4,4 | 18.11±1.4 | 15,74±3,2 |
Tabel 1: Analyse af ekkokardiografi. Variabler udtrykkes som middel ± Standardfejl i middelværdien. EF: Ejection Fraktion, FS: Fraktioneret afkortning, EDV: End-Diastolic Volume, ESV: End-Systolic Volume, SV: Stroke Volume.
Figur 2: Histologisk farvning af hjertevæv. Masson's Trichrome farvning af myokardiet i normal mus (A) viser ingen skade på hjertevæv, mens musen med iskæmi reperfusion skade (B) viser øget kollagen aflejring og udtynding i myokardiet af venstre ventrikel, støtte bestemmelsen af en vellykket infarction. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: In vivo bioluminescerende billeddannelse. En mus med iskæmi reperfusion skade, der ikke fik intramyocardial injektion af stamceller viste ingen bioluminescerende signal (A). En mus med iskæmi reperfusion skade, som modtog en forsinket injektion af mesenkymale stamceller (CMV-FLUC) viste en betydelig mængde signal (B). Klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Over 85 millioner mennesker verden over er ramt af hjerte-kar-sygdom3. Den høje forekomst af disse iskæmiske hændelser berettiger yderligere udvikling og udvidelse af alternative behandlingsformer for at fremme regenerering af beskadiget væv. Traditionelle metoder udnytte iskæmi reperfusion procedure i en akut indstilling med efterfølgende administration af terapeutiske1. Inflammatoriske reaktioner er på sit højeste mellem 3-4 dage efter en hjerteisk iskæmisk begivenhed, med infiltration af neutrofiler, makrofager, og øget cytokin signalering10,12. Efter denne periode med død celle degregation, den primære immunrespons begynder at stilne af og overgangen til remodeling faser13. Desuden er det vigtigt, at behandlinger undersøges inden for samme scenarie som dem, der præsenteres i den kliniske indstilling. I dette manuskript viser vi repræsentative resultater fra iskæmiske mus for at demonstrere gennemførligheden og sikkerheden af det dobbelte kirurgiske indgreb med forsinket injektion af MSC'er. Vi mener, at denne tilgang kan bruges ikke kun til myokardieiskæmi dyremodeller, men også til dyremodeller for sygdom, hvor inflammation kan spille en afgørende rolle, ændre succes terapeutiske strategier, der involverer biologi, såsom celle eller lægemiddelbehandlinger.
Derfor beskriver vi i dette manuskript en kirurgisk metode til at levere stamceller til en subakut infarkt, 7-10 dage efter at fremkalde iskæmi-omdømmeskade hos mus. Denne teknik vil være nyttig til at studere stamcelle levedygtighed og biologi i forbindelse med forskellige stadier af immunrespons og i subakut / kronisk fase af iskæmisk sygdom proces. Murine modeller er ideelle emner for denne metode til undersøgelse med hensyn til reproducerbarhed og bekvemmelighed, men de kan bære nogle ulemper. Dyrets størrelse berettiger en vis grad af kirurgisk dygtighed, selv om disse procedurer med praksis kan fuldføres med succes.
For at udføre de procedurer, der præsenteres i dette manuskript, er det vigtigt at bemærke nogle vigtige skridt og observationer afgørende for en vellykket gennemførelse af disse operationer. Et kritisk trin i den første procedure er ligation af venstre forreste faldende koronararterie (LAD) og placering af polyethylen slanger for at opnå midlertidig iskæmi af myokardiet. Brug af sterile koniske spids vatpinde til at lægge pres på hjertevæv distal til atrium giver mulighed for øget afgrænsning af LAD. Når slangen er på plads, og suturen er tæt fastgjort, observation af arytmi og bleghed af vævet er afgørende for at bestemme en vellykket induktion af iskæmi. Perioden for iskæmi og den efterfølgende reperfusion, når suturen er frigivet, er vigtig for konsistensen af skade på tværs af flere dyr. Desuden skal injektionen af mesenkymale stamceller under den anden beskrevne procedure udføres med vandrette bevægelser i distal til proksimale retning. På grund af deraf følgende fibrose fra den første procedure, er der behov for et betydeligt, men stabilt tryk for at indsætte nålen efterfulgt af en langsom konsekvent injektion af cellerne for at forhindre stød. Endelig, giver kontinuerlig varme og supplerende subkutane væsker før vågne mus fra anæstesi, vil forhindre varmetab og støtte i udskiftning af blod tabt under procedurerne, samt dyrets samlede opsving.
I dette manuskript, giver vi en protokol for at fuldføre flere procedurer som en metode til administration af stamceller som en terapeutisk behandling i en murine model af kronisk iskæmi reperfusion skade. Udnyttelse af disse kirurgiske procedurer tilbyder en ny tilgang til levering af stamceller i den fjendtlige iskæmisk miljø efter skade for at øge deres levedygtighed over tid. Anvendelse af denne metode til undersøgelse af stamcelleterapi vil i væsentlig grad supplere andre undersøgelser med fokus på brugen af SC'er i akutte omgivelser. Afslutningsvis er det lykkedes den beskrevne protokol at fremkalde iskæmisk skade og den deraf følgende forsinkede implantation af stamceller til brug som model i prækliniske undersøgelser.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har intet at afsløre.
Acknowledgments
Ingen.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 0.9% NaCl Irrigation, USP | Baxter | 0338-0048-04 | |
| 11x12" Press n' Seal surgical drape, autoclavable | SAI Infusion Technologies | PSS-SD | |
| 24G 3/4" IV catheter tube | Jelco | 4053 | |
| 28G x 1/2" 1mL allergy syringe | BD | 305500 | Injection of analgesic |
| 30G x 1/2" 3/10cc insulin syringe | Ulticare | 08222.0933.56 | Injection of stem cells |
| 6-0 S-29, 12" Vicryl suture | Ethicon | J556G | Intercostal, superficial muscle and skin layer incision closure |
| 9-0 BV100-4, 5" Ethilon suture | Ethicon | 2829G | Ligation of the LAD artery |
| Absorbent underpad | Thermo Fischer Scientific | 14-206-64 | For underneath the animal |
| Alcohol prep pads, 2 ply, medium | Coviden | 6818 | |
| Anti-fog face mask | Halyard | 49235 | |
| Bonn Strabismus scissors, curved, blunt | Fine Science Tools | 14085-09 | |
| Buprenorphine HCL SR LAB 1mg/ml, 5 ml | ZooPharm Pharmacy | Buprenorphine narcotic analgesic formulated in a polymer that slows absorption extending duration of action (72 hours duration of activity). | |
| Castroviejo needle holders, curved | Fine Science Tools | 12061-01 | |
| Curity sterile gauze sponges | Coviden | 397310 | |
| Delicate suture tying forceps, 45 angle bent | Fine Science Tools | 11063-07 | |
| Electric Razor | Wahl | Fur removal | |
| Isoflurane 100 ml | Cardinal Health | PI23238 | Anesthetic |
| Lab coat | |||
| Monoject 1 mL hypodermic syringe | Coviden | 8881501400 | |
| Moria iris forceps, curved, serrated (x2) | Fine Science Tools | 11370-31 | |
| Moria speculum retractor | Fine Science Tools | 17370-53 | |
| Mouse endotracheal intubation kit | Kent Scientific | ||
| Nair depilatory cream | Johnson & Johnson | Fur removal | |
| Optixcare eye lube plus | Aventix | Sterile ocular lubricant | |
| Physiosuite ventilator | Kent Scientific | ||
| PolyE Polyethylene tubing | Harvard Apparatus | 72-0191 | Temporary compression of LAD artery |
| Povidone-iodine swabs | PDI | S41125 | |
| Scalpel, 10-blade | Bard-Parker | 371610 | |
| Sterile 3" cotton tipped applicators | Cardinal Health | C15055-003 | |
| Sterile 6" tapered cotton tip applicators | Puritan | 25-826-5WC | |
| Sterile gloves | Cardinal Health | N8830 | |
| Sterilization pouches | Medline | MPP100525GS | |
| Surgery cap | |||
| Surgical Microscope | Leica | M125 | |
| Suture tying forceps, straight (x2) | Fine Science Tools | 10825-10 | |
| Transpore surgical tape | 3M | 1527-1 | |
| Triple antibiotic ointment | G&W Laboratories | 11-2683ILNC2 | Topical application to prevent infection |
| Vannas-Tübingen Spring Scissors, curved | Fine Science Tools | 15004-08 | |
| Vetflo vaporizer | Kent Scientific |
References
- Franchi, F., et al. The Myocardial Microenvironment Modulates the Biology of Transplanted Mesenchymal Stem Cells. Molecular Imaging Biology. , (2020).
- Bergmann, O., et al. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans. Science. 324 (5923), 98-102 (2009).
- Writing Group, M., et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 133 (4), 38 (2016).
- Gersh, B. J., Simari, R. D., Behfar, A., Terzic, C. M., Terzic, A. Cardiac cell repair therapy: a clinical perspective. Mayo Clinic Protocol. 84 (10), 876-892 (2009).
- Terzic, A., Behfar, A. Regenerative heart failure therapy headed for optimization. European Heart Journal. 35 (19), 1231-1234 (2014).
- Beegle, J., et al. Hypoxic preconditioning of mesenchymal stromal cells induces metabolic changes, enhances survival, and promotes cell retention in vivo. Stem Cells. 33 (6), 1818-1828 (2015).
- Kubli, D. A., Gustafsson, A. B. Mitochondria and mitophagy: the yin and yang of cell death control. Circulation Research. 111 (9), 1208-1221 (2012).
- Psaltis, P. J., et al. Noninvasive monitoring of oxidative stress in transplanted mesenchymal stromal cells. JACC Cardiovascular Imaging. 6 (7), 795-802 (2013).
- Peet, C., Ivetic, A., Bromage, D. I., Shah, A. M. Cardiac monocytes and macrophages after myocardial infarction. Cardiovasc Research. 16 (6), 1101-1112 (2020).
- Swirski, F. K., Nahrendorf, M. Cardioimmunology: the immune system in cardiac homeostasis and disease. Nature Reviews Immunology. 18 (12), 733-744 (2018).
- Zhang, Z., et al. Mesenchymal Stem Cells Promote the Resolution of Cardiac Inflammation After Ischemia Reperfusion Via Enhancing Efferocytosis of Neutrophils. Journal of the American Heart Association. 9 (5), 014397 (2020).
- Saxena, A., Russo, I., Frangogiannis, N. G. Inflammation as a therapeutic target in myocardial infarction: learning from past failures to meet future challenges. Translational Research. 167 (1), 152-166 (2016).
- Prabhu, S. D., Frangogiannis, N. G. The Biological Basis for Cardiac Repair After Myocardial Infarction: From Inflammation to Fibrosis. Circulation Research. 119 (1), 91-112 (2016).
- Dominici, M., et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 8 (4), 315-317 (2006).
