Effektiv syntese af alle-Carbon kvaternære Centre via konjugat tilføjelsen af Funktionaliserede Monoorganozinc bromider
Summary
En enkel og praktisk protokol for effektiv konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc bromider til cykliske α, β-umættede carbonyler til at fremlægge alle-Carbon kvaternære Centre blev udviklet.
Abstract
Konjugat tilføjelsen af metalorganiske reagenser til α, β-umættede carbonyler er en vigtig metode til at generere c-c-obligationer i forberedelsen af alle-Carbon kvaternære Centre. Selvom konjugat tilføjelser af metalorganiske reagenser udføres typisk udnytter meget reaktive lithiumorganiske eller Grignard reagenser, organozinc reagenser har høstet opmærksomhed for deres øget kemo selektivitet og mild reaktivitet. Trods talrige nylige fremskridt med mere reaktive diorganozinc og blandede diorganozinc reagenser, generation af alle-Carbon kvaternære Centre via konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc reagenser forbliver en udfordring. Denne protokol detaljer en bekvem og mild “One-pot” forberedelse og kobber medieret konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc bromider til cyklisk α, β-umættede carbonyler at give et bredt anvendelsesområde for alle-Carbon kvaternære centre i almindelighed fremragende udbytte og diastereoselektiviteten. Nøglen til udviklingen af denne teknologi er udnyttelsen af DMA som en reaktion solvent med TMSCl som en Lewis syre. Bemærkelsesværdige fordele ved denne metode omfatter den operationelle enkelhed af organozinc reagens præparat ydes ved anvendelse af DMA som et opløsningsmiddel, samt en effektiv konjugat tilsætning medieret af forskellige cu (I) og cu (II) salte. Desuden kan en intermediær trimethylsilylethere enol ether isoleres ved hjælp af en modificeret arbejdsprocedure. Substratet er begrænset til cykliske umættede ketoner, og konjugattilføjelsen hæmmes af stabiliseret (f. eks. allyl, enolat, homoenolat) og sterisk belastet (f. eks. neopentyl, o-aryl) monoorganozincreagenser. Konjugat Tilføjelser til fem-og syv-leddede ringe var effektive, omend i lavere udbytter sammenlignet med seks-leddede ring substrater.
Introduction
Dannelsen af kulstof-Carbon obligationer er velsagtens den vigtigste og kraftfulde omdannelse i organisk kemi. Konjugattilføjelsen af metalorganiske-reagenser til α, β-umættede carbonyler omfatter en af de mest alsidige metoder til opførelse af c-c-obligationer, især i den udfordrende generation af alle-kulstof kvaternære Centre1, 2. på trods af den centrale betydning af konjugat tilføjelsen af organometalliske reagenser til dannelsen af kvaternære centre, tager kun få metoder udfordringen op med at indarbejde følsomme funktionelle grupper i disse reaktioner. Faktisk, i de fleste af disse transformationer, meget reaktive organolithium, Grignard, eller diorganozinc reagenser er nukleofiler valg. Disse reaktive organometallics er imidlertid uforenelige med mange følsomme funktionelle grupper og begrænser derved kompleksiteten af både α, β-umættede carbonyl-og metalorganiske-reagens, hvilket ofte nødvendiggør brug af beskyttelses grupper eller alternative strategier i multi-step syntese.
Monoorganozinc reagenser er en attraktiv klasse af metalorganiske reagenser, som har høstet udbredt opmærksomhed for deres milde reaktivitet og forbedret funktionel gruppe kompatibilitet3,4,5, 6. på trods af deres usædvanlige funktionelle gruppe tolerance og trivielle præparat fra organohalider er der kun få eksempler på monoorganozinc-reagenser i konjugattilføjelsen til β, β-disubstitueret α, β-umættede carbonyler for at generere kvaternære Centre7,8,9. Desuden kræver disse transformationer typisk støkiometriske mængder af giftige cyanocuprat-reagenser med én rapport, der viser minimal katalysator omsætning10,11,12, 13. Formålet med vores undersøgelse er at etablere en enkel og praktisk katalytisk metode til konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc reagenser til α, β-umættede carbonyler til at generere alle-Carbon kvaternære Centre. Til dette formål har vi udviklet en protokol, der udnytter n,n-dimethylacetamid (DMA) som et opløsningsmiddel med chlortrimethylsilan (tmscl) som en Lewis syre, der muliggør en “One-pot” kobberkatalyseret (20 mol%) konjugat tilsætning af funktionaliserede monoorganozinc reagenser til α, β-umættede carbonyler til at generere en bred vifte af alle-kulstof kvaternære centre i højt udbytte14.
Udnyttelsen af DMA som opløsningsmiddel har flere bemærkelsesværdige fordele i forhold til de metoder, der rapporteres i litteraturen. DMA forbedrer effektiviteten af zink indføring i organohalider, hvilket overfløderer kravet om dyre og hygroskopiske tilsætningsstoffer som LiCl, der er ansat i æteriske opløsnings systemer15. Dette udvider også omfanget af direkte zink indsættelse fra følsomme, ofte kommercielt utilgængelige organoiodider til mere stabile og alment tilgængelige organobromider16. Protokollen detaljeret heri genererer alkyl monoorganozinc reagenser (2) fra forskellige organobromider, som anvendes in situ i dannelsen af et reaktivt cuprat kompleks, der engagerer cykliske α, β-umættede ketoner i en konjugat addition reaktion ( Figur 1). DMA gør det også muligt for reaktionen at fortsætte med billigere og mindre giftige kobber kilder såsom CuBr · DMS, eliminere støkiometrisk giftigt affald genereret med cucn anvendes i andre rapporter10,11,12,13. Vores standard reaktionsbetingelser giver adgang til et bredt anvendelsesområde for β-kvaternære ketoner (5) med både fem-, seks-og syv-leddede ring konjugat acceptorer opnået via hydrolyse af en mellemliggende trimethylsilylethere enol ether (4). Den mellemliggende trimethylsilylethere enol ether blev observeret for at være moderat stabil og kunne isoleres i fremragende udbytte ved hjælp af en modificeret arbejdsprocedure.
Protocol
Representative Results
Discussion
Den metode, der er beskrevet heri, blev udviklet til at udnytte milde funktionaliserede monoorganozinc-reagenser i en enkel og effektiv konjugat-addition-reaktion for syntesen af β-kvaternære ketoner14. Fremragende udbytter og signifikant forbedret katalysator effektivitet blev observeret ved brug af Polar, aprotisk solvent DMA med tmscl. mono organozinc-dannelsen støttes af DMA, hvilket letter direkte zink indsættelse i let tilgængelige alkylbromider at skabe et bredt anvendelsesområde for …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Forfatterne takker American Chemical Society (ACS) Petroleum Research fund Undergraduate ny investigator program (Award No. 58488-UNI1), ACS og Pfizer (SURF støtte til T.J.F.), Bucknell University (forskningsstipendier til T.J.F.), og Department af kemi (forskningsstipendium til K.M.T.) for generøs støtte til dette arbejde. Dr. Peter M. Findeis og Brian Breczinski er anerkendt for eksperimentel og instrumentering assistance.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
