功能化单有机硼化合物共轭法高效合成全碳第四纪中心
Summary
提出了一种将功能化的单有机酶溴有效地结合在环α、β-不饱和碳基中的全碳第四纪中心的简单实用的协议。
Abstract
在α、β-不饱和碳基中共轭添加有机金属试剂是在制备全碳第四纪中心时产生 C-c 键的重要方法。虽然有机金属试剂的共轭添加通常是使用高活性的有机硅或 Grignard 试剂进行的, 但有机锌试剂因其增强的化学选择性和温和的反应性而备受关注。尽管最近在活性二有机酶和混合二有机还原试剂方面取得了许多进展, 但通过共轭添加功能化单有机臭氧试剂生成全碳第四纪中心仍然是一个挑战。该协议详细介绍了一种方便而温和的 “一锅” 制剂和铜介导的共轭连接单有机酸溴到循环α, β不饱和碳基提供了广泛的全碳季中心在一般范围内的全碳季中心优异的产量和选择性。该技术发展的关键是利用 DMA 作为反应溶剂, TMSCl 作为 lewis 酸。这种方法的显著优点包括利用 DMA 作为溶剂提供的有机试剂制备操作简单, 以及由各种 Cu (I) 和 Cu (II) 盐介导的高效共轭添加。此外, 中间硅酰乙烯醚可以通过改进的处理程序进行分离。基板范围仅限于循环不饱和酮, 共轭添加受到稳定 (如烯丙基、烯酸、同烯酸酯) 和严格固定 (例如, 新戊基、 o-芳基) 单有机酸试剂的阻碍。在五元和七元环中加入共轭是有效的, 尽管与六元环基板相比, 产率较低。
Introduction
碳碳键的形成可以说是有机化学中最重要、最有力的转变。有机金属试剂在α、β-不饱和碳基中的共轭添加包括构建 C-C 键的最通用的方法之一, 特别是在具有挑战性的全碳第四纪中心的生成中, 2. 尽管结合添加有机金属试剂对第四纪中心的形成至关重要, 但很少有方法解决将敏感官能团纳入这些反应的挑战。事实上, 在大多数这些转化中, 高反应性的有机硅、Grignard 或二有机酶试剂是首选的亲核物质。然而, 这些反应性有机金属与许多敏感官能团不兼容, 从而限制了α、β不饱和碳基和有机金属试剂的复杂性, 往往需要使用保护基团或多步骤合成中的替代策略。
单有机锌试剂是一类极具吸引力的有机金属试剂, 因其温和的反应性和增强的功能基团相容性而受到广泛关注.6. 尽管单有机酶具有特殊的官能团耐受性和从有机卤化物中制备的微不足道的物质, 但很少有单有机酶试剂在与β、β取代α、β-不饱和碳基的共轭中分离的例子。第四纪中心7,8,9。此外, 这些转变通常需要化学计量量的有毒氰化物试剂, 有一份报告显示了最小的催化剂周转10,11, 12,13. 我们研究的目的是建立一种简单实用的催化方法, 将功能化的单有机酶试剂结合到α、β-不饱和的碳基中, 以产生全碳第四纪中心。为此, 我们开发了一个协议, 利用n,n-二甲基乙酰胺 (dma) 作为溶剂与氯三甲基硅烷 (tmscl) 作为刘易斯酸, 使 “一锅” 铜催化 (20 摩尔%)将功能化的单有机酶试剂结合到α、β-不饱和的碳基中, 在高产14的情况下产生广泛的全碳第四纪中心.
与文献报道的方法相比, DMA 作为溶剂的应用有几个显著的优点。DMA 提高了锌插入有机卤化物的效率, 从而避免了对在空灵溶剂系统中使用的锂离子等昂贵和吸湿添加剂的要求。这也扩大了直接插入锌的范围, 从敏感的、往往是商业上无法获得的有机碘化物扩大到更稳定和更容易获得的有机硼16。本文详细介绍的协议产生来自不同有机硼化物的烷基单有机臭氧抑制剂 (2), 用于原位形成反应性立方复合物, 在共轭加成反应中参与循环α、β-不饱和酮 (图 1)。DMA 还使反应能够使用更便宜、毒性更小的铜来源, 如 Cubbr·Dms, 消除其他报告10、11、12、13中使用 cucn 产生的化学计量有毒废物。我们的标准反应条件提供了广泛的β-四元酮 (5) 与通过水解中硅烷醇醚 (4) 获得的5、六和七元环共轭受体。经改进的手术观察, 中间硅酰烯醇醚具有一定的稳定性, 可在良好的收率下进行分离。
Protocol
Representative Results
Discussion
本文提出了利用温和的功能化单有机酶在简单有效的共轭加成反应中合成β-季酮14的方法.通过使用极性、无菌溶剂 DMA 和 TMSCl 观察到了出色的产量和显著提高的催化剂效率. DMA 有助于单有机酸的形成, 促进锌直接插入随时可用的烷基溴创建一个广泛的功能化试剂16。
单有机溴化物的形成是该议定书中最重要的一步。在催化剂与 tmscl 具有适当…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
作者感谢美国化学学会 (ACS) 石油研究基金本科生新研究员方案 (第558488-uni1 号奖)、ACS 和 Pfizer (对 t. j. f. 的 Surf 支持)、Bucknell 大学 (向 t. j. f. 研究金) 和该部化学 (对 k. m. t. 的研究金), 为这项工作提供慷慨的支持。Peter M. Findeis 博士和 Brian Breczinski 因实验和仪器辅助而获得认可。
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
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