Síntese eficiente de todos os centros quaternários de carbono através da adição conjugada de brometos Monoorganozinc funcionalizados
Summary
Um protocolo simples e prático para a adição eficiente do conjugado de brometos funcionalizados de monoorganozinc aos carbonilas α, β-insaturados cíclicos para fornecer centros quaternário do todo-carbono foi desenvolvido.
Abstract
A adição conjugada de reagentes organometálicos a α, β-carbonilos insaturados representa um método importante para gerar ligações C-C na preparação de centros quaternários de todo-carbono. Embora as adições conjugadas de reagentes organometálicos sejam tipicamente executadas utilizando reagentes altamente reactivos do organo ou do Grignard, os reagentes de por têm ganhou a atenção para sua quimioseletividade aumentada e reactividade suave. Apesar dos avanços recentes numerosos com diorganozinc mais reactivo e os reagentes misturados do diorganozinc, a geração de centros quaternário do todo-carbono através da adição conjugada de reagentes funcionalizados do monoorganozinc remanesce um desafio. Este protocolo detalha uma preparação conveniente e suave do “um-potenciômetro” e a adição negociada de cobre do conjugado de brometos funcionalizados de monoorganozinc aos carbonilos α, β-insaturados cíclicos para ter recursos para um espaço largo de centros quaternário do todo-carbono em geralmente excelente rendimento e diastereoselectividade. A chave para o desenvolvimento desta tecnologia é a utilização de DMA como um solvente de reação com TMSCl como um ácido de Lewis. As vantagens notáveis para esta metodologia incluem a simplicidade operacional da preparação do reagente por proporcionada pela utilização de DMA como solvente, bem como uma adição de conjugado eficiente mediada por vários sais de UC (I) e de UC (II). Além disso, um éter intermediário do enol do trimetilsilílicos pode ser isolado que utiliza um procedimento modificado do workup. O escopo do substrato é limitado a cetonas não saturadas cíclicas, e a adição conjugada é impedida por reagentes estabilizados (por exemplo, alilo, enolato, homoenolato) e estericamente onerados (por exemplo, neopentyl, o-aryl) monoorganozinc. As adições conjugadas aos anéis cinco e sete-membered eram eficazes, embora em uns rendimentos mais baixos comparados com os substratos Six-membered do anel.
Introduction
A formação de carbono-carbono Bonds é indiscutivelmente a mais importante e poderosa transformação em química orgânica. A adição conjugada de reagentes organometálicos a carbonilos α, β-insaturados compreende um dos métodos mais versáteis para a construção de ligações C-C, especialmente na geração desafiadora de centros quaternários de todo o carbono1, 2. apesar da importância central da adição conjugada de reagentes organometálicos à formação de centros quaternários, poucas metodologias abordam o desafio de incorporar grupos funcionais sensíveis nessas reações. Na verdade, na maioria dessas transformações, organolithium altamente reativa, Grignard, ou reagentes diorganozinc são os nucleófilos de escolha. Estes organometálgicos reactivos, no entanto, são incompatíveis com muitos grupos funcionais sensíveis, limitando assim a complexidade do reagente α, β-insaturado carbonilo e organometálico, muitas vezes necessitando do uso de grupos de protecção ou estratégias alternativas na síntese em várias etapas.
Os reagentes de monoorganozinc são uma classe atrativa de reagentes organometálicos que ganhou a atenção difundida para sua reactividade suave e a compatibilidade de grupo funcional aumentada3,4,5, 6. apesar de sua tolerância excepcional do grupo funcional e da preparação trivial dos organohalides, há poucos exemplos de reagentes do monoorganozinc na adição conjugada aos β, α β-disubstituídos, β-carbonilos insaturados para gerar centros quaternários7,8,9. Além disso, essas transformações tipicamente requerem quantidades estequiométricas de reagentes tóxicos de cianocuprato com um relato demonstrando um volume mínimo de turnover catalisador10,11,12, o objetivo 13. The de nosso estudo é estabelecer um método catalítico simples e prático para a adição conjugada de reagentes funcionalizados do monoorganozinc aos carbonilas α, β-insaturados para gerar centros quaternário do todo-carbono. Para este fim, nós desenvolvemos um protocolo que utiliza n,n-DIMETHYLACETAMIDE (DMA) como um solvente com chlorotrimethylsilane (tmscl) como um ácido de Lewis que permita um cobre “One-Pot” catalisado (20 mol%) adição conjugada de reagentes funcionalizados de monoorganozinc a α, β-carbonilos insaturados para gerar um amplo escopo de centros quaternários de todo-carbono em alto rendimento14.
A utilização do DMA como solvente tem várias vantagens notáveis sobre os métodos relatados na literatura. O DMA melhora a eficiência da inserção do zinco em organohalides que elimina a exigência para aditivos caros e higroscópicos tais como LiCl empregado em sistemas solventes etéreos15. Isto igualmente expande o espaço da inserção direta do zinco dos organoiodides sensíveis, frequentemente comercialmente indisponíveis aos organobromados mais estáveis e extensamente acessíveis16. O protocolo aqui detalhado gera reagentes de alquila monoorganozinc (2) de diversos organobrometos, que são usados in situ na formação de um complexo de cubagem reativa que envolve cetonas cíclicas α, β-insaturadas em uma reação de adição conjugada ( Figura 1). DMA também permite que a reação para prosseguir com mais barato e menos tóxicos fontes de cobre, como o punho · DMS, eliminando os resíduos tóxicos estequiométricos gerados com a utilização da cutina em outros relatos10,11,12,12,13. Nossas condições de reação padrão proporcionam acesso a um amplo escopo de cetonas β-quaternárias (5) com aceitadores conjugadas de anel de cinco, seis e sete membros obtidos por meio da hidrólise de um éter de Enol intermediário de sililo (4). O éter intermediário do enol do trimetilsilílicos foi observado para ser moderadamente estável e poderia ser isolado no rendimento excelente que utiliza um procedimento modificado do workup.
Protocol
Representative Results
Discussion
O método detalhado aqui foi desenvolvido para aproveitar os reagentes de monoorganozinc funcionalizados leves em uma reação de adição simples e eficiente conjugada para a síntese de β-quaternário cetonas14. Os rendimentos excelentes e eficiências significativamente melhoradas do catalizador foram observados com o uso do solvente polar, aprótica DMA com tmscl. a formação de monoorganozinc é ajudada pelo DMA, facilitando a inserção direta do zinco em brometos prontamente disponíveis …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Os autores agradecem ao programa investigador novo do fundo da sociedade química americana (ACS) do petróleo (concessão no. 58488-UNI1), ao ACS e ao Pfizer (sustentação da ressaca a T.J.F.), à Universidade de Bucknell (bolsas da pesquisa a T.J.F.), e ao departamento de química (bolsa de pesquisa para K.M.T.) para apoio generoso deste trabalho. Dr. Peter M. Findeis e Brian Breczinski são reconhecidos pela assistência experimental e de instrumentação.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
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