관 능 적 모노 아연 브로 미 데스의 결합체 첨가를 통한 전 탄소 4 급 센터의 효율적인 합성

Summary

모든 탄소 4 급 센터를 제공 하는 고리형 α, β-불포화 카보 네이트에 작용 하는 모노 유기 아연 브로 미 데스의 효율적인 결합체 첨가를 위한 간단 하 고 실용적인 프로토콜이 개발 되었다.

Abstract

Α, β-불포화 카보 네이트에 유기 금속 시 약을 첨가 한 콘 쥬 게이트는 모든 탄소 4 급 센터의 제조에 C-C 결합을 생성 하는 중요 한 방법을 나타낸다. 유기 금속 시 약의 결합체 추가는 전형적으로 반응성이 매우 높은 리튬 또는 그리 나드 시 약을 이용 하 여 수행 되지만, 유기 아연의 시 약은 향상 된 화학 선택 성과 온화한 반응성에 대 한 관심을 얻었습니다. 반응성이 많은 아연과 혼합 된 디 유기 아연 시 약과의 최근 수많은 진보에도 불구 하 고, 콘 쥬 게이트를 통한 전 탄소 4 차 센터의 생성은 기능화 된 모노 유 징 크의 시 약의 첨가는 여전히 과제로 남아 있다. 이 프로토콜은 편리 하 고 온화한 “원 포트” 준비와 구리 매개 결합체에는 일반적으로 광범위 한 전 탄소 4 차 센터의 넓은 범위를 감당할 수 있는 고리형 α, β 불포화 카보 네이트에 작용 하는 모노 유기 아연 브로 미를 첨가 하 여 상세하게 우수한 수율과 diastereoselectivity. 이 기술의 개발의 핵심은 TMSCl을 루이스 산으로 하는 반응 용 매로 서 DMA를 이용 하는 것 이다. 이 방법론의 주목할 만한 이점은 다양 한 Cu (I) 및 Cu (II) 염에 의해 매개 된 효율적인 결합체 뿐만 아니라 용 매로 DMA를 이용 하 여 제공 되는 유기 아연 시 약 제제의 작동 단순성을 포함 한다. 더욱이, 중간 실릴 렌 올 에테르는 변형 된 작업 과정을 활용 하 여 분리할 수 있다. 상기 기질 범위는 고리형의 불포화 케 톤으로 제한 되 고, 결합체 첨가는 안정화 (예를 들어, 알릴, enolate, 상 동체) 및 입체 적으로 (예컨대, neopentyl, 오아 릴) 단 유기 아연 시 약에 의해 방해 된다. 5 및 7 원환 링에 대 한 결합체 추가는 6 원환 링 기판에 비해 낮은 수율에 불구 하 고 효과적 이었습니다.

Introduction

탄소-탄소 결합의 형성은 틀림 없이 유기 화학에서 가장 중요 하 고 강력한 변화입니다. 상기 결합체는 α, β-불포화 카보 네이트에 유기 금속 시 약을 첨가 하 여 특히 전 탄소 4 급 센터¹의 도전 세대에서 C-c 결합의 시공을 위한 가장 다재 다능 한 방법 중 하나를 포함 하며^{, 2.4}차 센터의 형성에 유기 금속 시 약을 첨가 하는 것의 중심 중요성에도 불구 하 고, 몇 가지 방법론은 이러한 반응에 민감한 작용기를 통합 하는 문제를 해결 합니다. 실제로 이러한 변형의 대부분에서, 반응성이 높은 리튬, 그리 나드, 또는 유기 아연 시 약은 선택의 핵 애호가입니다. 그러나 이러한 반응성 유기 금속은 많은 민감한 작용기와 양립할 수 없으므로 α, β-불포화 카 르 보 닐 및 유기 금속 시 약의 복잡성을 제한 하 여 종종 보호기 또는 다단계 합성의 대체 전략.

모노 유기 아연 시 약은 온화한 반응성 및 향상 된 작용기 호환성을 위해 광범위 한 관심을 얻고 있는 유기 금속성 시 약 의 매력적인 등급입니다. ⁶. organohalides의 뛰어난 작용기 관용과 간단한 제제에도 불구 하 고 β, β 치환 된 α, β-불포화 탄 화 규소를 생성 하기 위해 콘 쥬 게이트에 첨가 하는 단조 아연 시 약의 예는 거의 없다 4 급센터,^8,9. 또한, 이러한 변형은 일반적으로 최소 촉매 회전율¹⁰,^11,12를 보여주는 하나의 보고서와 독성 청색 증 시 약의 화학 양론 적 수량^을 필요로 ¹³. 우리의 연구의 목적은 모든 탄소 4 차 센터를 생성 하는 α, β-불포화 카보 네이트에 기능화 모노 유기 아연 시 약을 첨가 하는 결합체에 대 한 간단 하 고 실용적인 촉매 방법을 확립 하는 것 이다. 이를 위해 우리는 루이스 산으로 서 chlorotrimethylsilane (TMSCl)의 용 매로 서 n, DIMETHYLACETAMIDE (DMA)를 이용 하는 프로토콜을 개발 하 여 “1 포트” 구리 촉매 작용 (20 몰%)을 가능 하 게 한다 콘 쥬 게이트는 α, β-불포화 카보 네이트에 기능화 된 모노 유기 아연 시 약을 첨가 하 여 고 수율 14에서 광범위 한 전 탄소⁴차 센터를 생성 한다.

DMA를 용 매로 활용 하는 것은 문헌에 보고 된 방법에 비해 몇 가지 주목할 만한 이점이 있습니다. DMA는 organohalides에 아연 삽입의 효율성을 개선 하 여 에테르 계 용 매 시스템¹⁵에서 사용 되는 licl과 같은 고가의 흡 습성 첨가제에 대 한 요구 사항을 아니어야. 이것은 또한 민감한, 종종 상업적으로 사용할 수 없는 유기 체에서 직접 아연 삽입의 범위를 확장 하 여 보다 안정적이 고 광범위 하 게 접근 할 수 있는 소기관¹⁶입니다. 본 명세서에 상세히 설명 된 프로토콜은 컨 쥬 게이트 부가 반응에서 고리형 α, β-불포화 케 톤을 결합 하는 반응성 cuprate 복합체의 형성에 사용 되는 다양 한 오 스로 미 데스 로부터 알 킬 모노 유기 아연 시 약 (2)을 생성 한다 ( 그림 1). DMA는 또한 쿠바와 같은 저렴 하 고 독성이 적은 구리 소스를 진행 하는 반응을 가능 하 게 합니다. DMS는 다른 보고서¹⁰,^11,13에서 사용 되는 화학 양론 적 독성 폐기물을 제거 합니다. 우리의 표준 반응 조건은 중간 실릴로 놀 에테르 (4)의 가수분해를 통해 얻어진 5, 6 및 7 원환 고리 결합체 수용 체를 모두 포함 하는 광범위 한 β-4 차 케 톤 (5)에 대 한 접근을 제공 한다. 중간 실릴로 졸 에테르는 적당히 안정한 것으로 관찰 되었고, 수정 된 작업 과정을 활용 하 여 우수한 수율로 단 리 될 수 있었다.

Protocol

주의:이 절차에서 화학 물질을 사용 하기 전에 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 안전 안경, 실험실 코트 및 니트 릴 또는 부 틸 장갑을 포함 한 적절 한 개인 보호구 (PPE)를 사용 하 여 많은 시 약과 용 매가 부식성, 독성 또는 인화성이 있습니다. 연기 두건에서 모든 반응을 수행 합니다. 유리 제품을 화 염 건조 하 고이 프로토콜에 대 한 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤)를 사용 하는 ?…

Representative Results

컨 쥬 게이트 첨가 생성물 에틸 4-oxocyclohexyl) butanoate는이 효율적인 원 팟 프로토콜을 이용 하 여 투명 한 무색 오일 (1.0372 g, 4.583 mmol) 92% 수율)로 분리 하였다. 1 H 및 13CNMR 스펙트럼을도 2 및 도 3 에 제시 하 여 구조 및 순도를 확인 하였다. 1H 스펙트럼 분석에서의 특정 주의는 diastereotopic C2 하?…

Discussion

본 명세서에 상세히 설명 된 방법은 β-4 차 케 톤 (¹⁴)의 합성에 대 한 간단 하 고 효율적인 결합체 부가 반응에서 경 화 작용 단조 아연 시 약을 활용 하기 위해 개발 되었다. 우수한 수율 및 현저히 향상 된 촉매 효율은 TMSCl을 갖는 극성, 프로톤 성 용 매 DMA의 사용을 통해 관찰 되었다. 단 유기 아연 형성은 DMA를 지원 하 여 쉽게 구할 수 있는 알 킬 브로 미 데스에 직접 아연을 삽입…

Materials

Ammonium Chloride
Biotage Isolera One Flash Chromatography System	Biotage	ISO-ISW	UV/vis detection (254, 280, 200-400nm)
Chloroform-D, (D, 99.8%)	Cambridge Isotope Laboratories	DLM-7
Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99%	Sigma Aldrich	230502	Air and moisture sensitive
Diethyl Ether, anhydrous, 99%	EMD Chemicals	MEX01906	ACS
Ethyl 4-bromobutyrate	Oakwood	139400
Ethyl Acetate, 99.9%	Fisher	E145-500	ACS
Glacial Acetic Acid	Oakwood	O35907	ACS
HCl			1 M aq
Hexanes, 98.5%	EMD Chemicals	HX0299	ACS
HP 6890 Series GC	HP
HP-1 GC Column	Agilent	19091-60312	0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage
Iodine
Magnesium Sulfate, anhydrous, 98%	EMD Chemicals	MX0075
Mehtyl enone
N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99%	Alfa Aesar	A10924	Dried over 3 Åms
Silica gel	VWR	86306-350	60 Å, 40-60 um
Sodium Bicarbonate
Sodium Chloride
Tetra-n-butylammonium fluoride	Oakwood	O43479	1 M in THF
Thin-layer chromatography plates	EMD Milipore	115341	6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size)
Trimethyl silyl chloride, 99%	Sigma Aldrich	386529	Air sensitive
Zinc			Powder, HCl-washed