Эффективный синтез всех углеродных четвертичных центров через сопряженное Добавление функционализированных Моноорганоцинк бромиды
Summary
Простой и практичный протокол для эффективного сопряжения Добавление функционализованные моноорганоцинковые бромиды в циклические, БВ-ненасыщенные карбонилы для отделки всех углеродных четвертичных центров был разработан.
Abstract
Сопряженное Добавление оргаометальных реагентов в, в-БВ-ненасыщенных карбонизев представляет собой важный метод для получения C-C облигаций в подготовке всех углеродных четвертичных центров. Хотя сопряженные дополнения органометаллических реагентов, как правило, выполняются с использованием высокореактивных реагентов оргаолитиума или Grignard, реагенты хлорных соединений привлекли внимание к их повышенной химиоактивности и мягкой реакционной способности. Несмотря на многочисленные недавние достижения с более реактивными диорганоцинковыми и смешанными реагентами дорганоцинка, поколение всех углеродных четвертичных центров через сопряженное Добавление функционализированных моноорганоцинковых реагентов остается проблемой. Этот протокол подробно удобный и мягкий “один горшок” подготовки и меди опосредованного сопряжения Добавление функционализованных моноорганоцинкового бромиды в циклические, БВ-ненасыщенных карбонылов, чтобы позволить себе широкий спектр всех углеродных четвертичных центров в целом Превосходная урожайность и диастерееэлективность. Ключом к развитию этой технологии является использование мА в качестве реакции растворителя с помощью Tt’scl как кислоты Льюиса. Заметные преимущества этой методологии включают в себя оперативную простоту подготовки реагентов органоцинка, обеспечиваемой использованием в качестве растворителя, а также эффективного сопряженного сложноприменения, опосредованного различными Cu (I) и Cu (II) солей. Сверх того, промежуточный эфир silyl энол можно изолировать использующ доработенную процедуру обследование. Область субстрата ограничена циклически ненасыщенными кетосами, а сопряженное Добавление затруднено стабилизированным (например, аллил, энцовидная, гомоленцовидная) и sterically обремененным (например, неопентил, о-арил) моноорганоцинковые реагенты. Сопряженные дополнения к пяти-и семичленных колец были эффективными, хотя и в более низких урожаев по сравнению с шестичленных субстратов кольцо.
Introduction
Формирование углеродных облигаций, возможно, является наиболее важным и мощным преобразованием в органическую химию. Сопряженное Добавление оргаметалфильных реагентов в альв-ненасыщенные карбонизы включает в себя один из самых универсальных методов для построения облигаций C-C, особенно в сложном поколении полностью углеродных четвертичных центров1, 2. Несмотря на центральную важность сопряжения Добавление оргаметалфильных реагентов в формирование четвертичных центров, несколько методик решения проблемы включения чувствительных функциональных групп в этих реакциях. Действительно, в большинстве этих трансформаций высокоактивные органоксимы, Grignard или реагенты, являющиеся нуклеоцинковыми, являются ядрофилами выбора. Тем не менее, эти реактивные органометрики несовместимы со многими чувствительными функциональными группами, тем самым ограничивая сложность как а, в-БВ-ненасыщенных карбоно-и органофильных реагентов, часто требуя использования защищающих групп или альтернативные стратегии в многоэтапный синтез.
Моноорганоцинковые реагенты являются привлекательным классом реагентов, которые привлекли широкое внимание к их мягкой реакционной способности и улучшенной функциональной групповой совместимости3,4,5, 6. Несмотря на их исключительную функциональную групповую терпимость и тривиальную подготовку со стороны органолидов, в сопряженное дополнение к “а”, “а”, ” четвертичных центров7,8,9. Кроме того, эти преобразования, как правило, требуют стоиометрические количества токсичных цианометрических реагентов с одним отчетом, демонстрирующим минимальный оборот катализатора10,11,12, 13. Цель нашего исследования состоит в том, чтобы создать простой и практичный каталитический метод для сопряженного добавления функционализованной моноорганоцинковых реагентов в, в- К этой цели, мы разработали протокол с использованием n,n-диметилацетамид (ДМА) в качестве растворителя с хлортриметилсилайн (ttttl), как кислота Льюиса, которая позволяет “один горшок” катализированной (20 мол%) сопряженное Добавление функционализированных моноорганоцинковых реагентов, чтобы а, в. в.,-ненасыщенные карбонылы, чтобы генерировать широкий охват всех углеродных четвертичных центров в высокой урожайности14.
Использование «мА» в качестве растворителя имеет ряд заметных преимуществ по сравнению с методами, о которых сообщалось в литературе. Ма улучшает эффективность вставки цинка в органолиды, что устраняет потребность в дорогих и гигроскопических добавках, таких как LiCl, занятых в системах эфирного растворителя15. Это также расширяет сферу прямого ввода цинка из чувствительных, часто коммерчески недоступных органоидов, в более стабильные и широкодоступные хлороргаиды16. Протокол, детализированный в настоящем документе, генерирует алкил моноорганоцинковые реагенты (2) из разнообразных органомимидов, которые используются на месте в формировании реактивного cuprate комплекса, который занимается циклическим, b-ненасыщенных кетонов в сопряженного дополнение реакции ( Рис. 1). Кроме того, Ма обеспечивает реакцию на более дешевые и менее токсичные медные источники, такие как Кубир · СМГ, устранение стоиометрических токсичных отходов, образующихся с помощью кукн, используется в других докладах10,11,12,13. Наши стандартные условия реакции обеспечивают доступ к широкому кругу b-четвертичных кетонов (5) с пятью-, шестью-, и семичленным, сопряженные акцепторами, полученными через гидролиз промежуточного силиленинол эфира (4). Промежуточная silyl энол эфир наблюдалось быть умеренно стабильной и может быть изолирован в отличной урожайности с использованием модифицированной процедуры обследование.
Protocol
Representative Results
Discussion
Метод подробный здесь был разработан, чтобы использовать мягкие функционализованные моноорганоцинковые реагенты в простой и эффективной сопряженного реакции дополнение для синтеза в-четвертичных кетонов14. Отличные урожаи и значительно улучшенная эффективность катали?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Авторы благодарят Американское химическое общество (ACS) нефтяной исследовательский фонд бакалавриата новый следователь программы (премия No 58488-UNI1), ACS и Pfizer (SURF поддержки Т.Ж.Ф.), Бакнелл университет (исследовательские стипендии для Т.Ж.Ф.), и Департамент Химии (исследовательское братство к К.М.Т.) для великодушной поддержки этой работы. Д-р Петер м. Финдеис и Брайан Брекинский признаны в качестве экспериментальной и инструментальной помощи.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
