Sintesi efficiente dei centri quaternari All-Carbon tramite l'aggiunta di coniugato di Monoorganozinc di bromide funzionalizzati
Summary
È stato sviluppato un protocollo semplice e pratico per l’efficace aggiunta coniugata di bromidi monoorganozinc funzionalizzati a carbonili α ciclici, β-insaturi per arredare i centri quaternari all-carbonio.
Abstract
L’aggiunta coniugata di reagenti organometallici a carbonili α, β-insaturi rappresenta un metodo importante per generare legami C-C nella preparazione di centri quaternari all-carbonio. Sebbene le aggiunte coniugate di reagenti organometallici siano tipicamente eseguite utilizzando organolithium altamente reattivo o reagenti Grignard, i reagenti organozinc hanno raccolto l’attenzione per la loro chemoselettività potenziata e la lieve reattività. Nonostante numerosi recenti progressi con reagenti diorganozinc e diorganozinc misti più reattivi, la generazione di centri quaternari all-carbonio attraverso l’aggiunta di reagenti funzionalizzati monoorganozinc rimane una sfida. Questo protocollo descrive in modo pratico e delicato la preparazione “One-Pot” e l’aggiunta di coniugati di rame mediato da brodi monoorganozinc funzionalizzati a carbonili α, β-insaturi, per offrire un ampio spettro di centri quaternari in carbonio in generale eccellente resa e diastereoselettività. La chiave per lo sviluppo di questa tecnologia è l’utilizzo di DMA come solvente di reazione con TMSCl come un acido di Lewis. Notevoli vantaggi di questa metodologia includono la semplicità operativa della preparazione del reagente organozinc offerta dall’utilizzo del DMA come solvente, nonché un’efficace aggiunta coniugata mediato da vari sali cu (I) e Cu (II). Inoltre, un Silile Enol etere intermedio può essere isolato utilizzando una procedura di esame modificata. L’ambito del substrato è limitato ai chetoni insaturi ciclici, e l’addizione del coniugato è ostacolato da reagenti stabilizzati (ad es. allile, enolato, omoenolato) e stericamente gravati (ad esempio, neopentil, o-aril) monoorganozinc. Le aggiunte coniugate agli anelli a cinque e sette membri erano efficaci, anche se in rendimenti inferiori rispetto ai substrati ad anello a sei membri.
Introduction
La formazione di legami carbonio-carbonio è probabilmente la trasformazione più importante e potente nella chimica organica. L’aggiunta coniugata di reagenti organometallici a carbonili α, β-insaturi comprende uno dei metodi più versatili per la costruzione di obbligazioni C-C, in particolare nella generazione impegnativa di centri quaternari all-carbonio1, 2. nonostante l’importanza centrale dell’aggiunta coniugata di reagenti organometallici alla formazione di centri quaternari, poche metodologie affrontano la sfida di incorporare gruppi funzionali sensibili in queste reazioni. Infatti, nella maggior parte di queste trasformazioni, l’organolithium altamente reattivo, Grignard, o reagenti diorganozinc sono i nucleofili di scelta. Questi organometallici reattivi, tuttavia, sono incompatibili con molti gruppi funzionali sensibili, limitando così la complessità sia del reagente di carbonile e organometallico α, β-insaturi, spesso richiedendo l’uso di gruppi di protezione o strategie alternative nella sintesi a più fasi.
I reagenti monoorganozinc sono una classe attraente di reagenti organometallici che hanno raccolto l’attenzione diffusa per la loro lieve reattività e una maggiore compatibilità del gruppo funzionale3,4,5, 6. nonostante la loro eccezionale tolleranza di gruppo funzionale e la preparazione banale da organoalogenuri, ci sono pochi esempi di reagenti monoorganozinc nel coniugato aggiunta a β, β-disostituiti α, β-insaturi carbonili per generare centri quaternari7,8,9. Inoltre, queste trasformazioni richiedono in genere quantità stechiometriche di reagenti tossici per il cianocuprato con un rapporto che dimostri un fatturato minimo di catalizzatore10,11,12, 13. l’obiettivo del nostro studio è quello di stabilire un metodo catalitico semplice e pratico per l’aggiunta coniugata di reagenti funzionalizzati monoorganozinc a carbonili α, β-insaturi per generare centri quaternari all-carbonio. Verso questo scopo, abbiamo sviluppato un protocollo che utilizza n,n-DIMETILACETAMIDE (DMA) come solvente con clorotrimetilsilano (tmscl) come un acido di Lewis che consente un rame “One-Pot” catalizzato (20 mol%) Aggiunta coniugata di reagenti funzionalizzati monoorganozinc a carbonili α, β-insaturi per generare un ampio spettro di centri quaternari all-carbonio ad alta resa14.
L’utilizzo del DMA come solvente ha diversi notevoli vantaggi rispetto ai metodi riportati in letteratura. DMA migliora l’efficienza dell’inserimento di zinco in organoalogenuri che evita il requisito di additivi costosi e igroscopici come LiCl impiegati nei sistemi a solvente etereo15. Questo espande anche l’ambito di inserimento diretto di zinco da organoiodidi sensibili, spesso commercialmente non disponibili a organobromides16più stabili e ampiamente accessibili. Il protocollo qui dettagliato genera reagenti alchilici monoorganozinc (2) da diversi organobromidi, che vengono utilizzati in situ nella formazione di un complesso cuprato reattivo che coinvolge i chetoni ciclici α, β-insaturi in una reazione di addizione coniugata ( Figura 1). DMA permette anche la reazione di procedere con fonti di rame più economiche e meno tossici come CuBr · DMS, eliminando i rifiuti tossici stechiometrici generati con cucn utilizzati in altri rapporti10,11,12,13. Le nostre condizioni di reazione standard forniscono l’accesso a un ampio spettro di chetoni β-quaternari (5) con accettori di coniugati di cinque, sei e sette membri ottenuti tramite l’idrolisi di un etere intermedio di Silile enolo (4). Il Silile Enol etere intermedio è stato osservato per essere moderatamente stabile e potrebbe essere isolato in eccellente resa utilizzando una procedura di esame modificata.
Protocol
Representative Results
Discussion
Il metodo dettagliato qui è stato sviluppato per sfruttare i reagenti monoorganozinc funzionalizzati lievi in una reazione di addizione coniugata semplice ed efficiente per la sintesi di chetoni β-quaternario14. Rendimenti eccellenti e efficienze del catalizzatore significativamente migliorate sono stati osservati attraverso l’uso del DMA polare aprotico con TMSCl. la formazione Monoorganozinc è assistita da DMA, facilitando l’inserimento diretto di zinco in brodi alchilici prontamente disponib…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Gli autori ringraziano il programma New Investigator (Award No. 58488-UNI1), l’ACS e Pfizer (supporto SURF a T.J.F.), la Bucknell University (borse di ricerca a T.J.F.), l’American Chemical Society (ACS) e il dipartimento di chimica (Research Fellowship to K.M.T.) per il generoso sostegno di questo lavoro. Dr. Peter M. Findeis e Brian Breczinski sono riconosciuti per l’assistenza sperimentale e strumentazione.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
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