סינתזה יעילה של מרכזי הפחמן הדו הדו באמצעות התוספת המשלים של מונואורגאורומטוזיס
Summary
פרוטוקול פשוט ומעשי לתוספת יעילה המשלים של הפונקציונליזציה מונואורגנוספאבץ לβ מחזורי, לספק פחמן בלתי רווי לרהט את כל מרכזי הפחם הרביעון פותחה.
Abstract
התוספת המשלים של ריאגנטים אורגנומתכתית לα, β-פחמן בלתי רווי מייצגת שיטה חשובה להפקת איגרות חוב C-C בהכנת מרכזי הפחמן הדו. למרות התוספות המשלים של הריאגנטים האורגנומתכתית מבוצעים בדרך כלל באמצעות אורגוליזציה מאוד מגיב או ריאגנטים Grignard, ריאגנטים אורגנואבץ יש לקבל תשומת לב עבור שלהם כימוטיביות משופרת ופעילות חוזרת קלה. למרות ההתקדמות האחרונה עם מספר רב יותר של דיאורגאואבץ וריאגנטים מעורב באבץ, הדור של מרכזי הפחמן של כל הפחם דרך התוספת המשלים של ריאגנטים מונואורגאותמונליזציה שנשאר אתגר. פרוטוקול זה מפרט הכנה נוחה ומתונה של “הסיר האחד” והתוספת של נחושת במקביל לחיבור משני הפונקציונל מחזורי לβ, באופן בלתי רווי, להרשות לעצמה היקף רחב של מרכזי רבעוני בכל הפחמן בדרך כלל תשואה מעולה ודיאסטריאוסלקטיביות. מפתח לפיתוח טכנולוגיה זו הוא ניצול של DMA כתגובה הממס עם TMSCl כחומצת לואיס. היתרונות הבולטים במתודולוגיה זו כוללים את הפשטות המבצעית של ההכנה הכימית של אורגנואבץ המוענקת על-ידי ניצול DMA כממס, כמו גם תוספת המשלים יעילה המתווכת על ידי מלחי Cu (I) ו-Cu (II) שונים. יתר על כן, אתר silyl ביניים יכול להיות מבודד ניצול נוהל בדיקה שונה. טווח המצע מוגבל לקוטונים בלתי רוויים, והתוספת המשלים היא להיות מיוצב על ידי ייצוב (למשל, allyl, enolate, הומולואט) ו באופן מאוזן (למשל, neopentyl, o-aryl) מונואורגנוםריאגנטים אבץ. תוספות מוספות לטבעות של חמש ושבע-מרנו היו אפקטיביות, אם כי בתשואות נמוכות לעומת מצעים שישה מרנו הטבעת.
Introduction
היווצרות של איגרות חוב פחמן הוא ללא ספק השינוי החשוב ורב עוצמה בכימיה אורגנית. התוספת המשלים של ריאגנטים אורגנומתכתית לα, β-פחמן בלתי רווי כולל אחת השיטות הרב-תכליתיות ביותר לבניית איגרות חוב C-C, במיוחד בדור המאתגר של מרכזי הפחמן הדו מרכזיים1, 2. למרות החשיבות המרכזית של התוספת המשלים של ריאגנטים אורגנומתכתית להקמת מרכזים רביתיים, מתודולוגיות מעטות מתמודדות עם האתגר של שילוב של קבוצות פונקציונליות רגישות בתגובות אלה. ואכן, ברוב השינויים הללו, אורגונזיליתיום מאוד תגובתי, Grignard, או diאורגאוםריאגנטים אבץ הם הנופילים של בחירה. עם זאת, מדובר בארגונים מגיבים בלתי תואמים לקבוצות פונקציונליות רבות, ובכך מגבילות את המורכבות הן מהα, הβ הבלתי-רוויות ומהמגיב האורגאליליים, המחייב לעיתים קרובות את השימוש בהגנה על קבוצות או אסטרטגיות חלופיות סינתזה מרובת שלבים.
ריאגנטים מונואורגונול הם מעמד אטרקטיבי של ריאגנטים אורגנומתכתית אשר צברה תשומת לב נרחבת לפעילות מתונה שלהם ותאימות קבוצה תפקודית משופרת3,4,5, 6. למרות הסובלנות היוצאת דופן שלהם הקבוצה תפקודית הכנה טריוויאלית של אורגאואלידס, יש מספר דוגמאות של ריאגנטים מונואורגנוספאבץ בנוסף המשלים ל β, β-disubstituted α, β-בלתי רווי קרביילס ליצור מרכזי רביעון7,8,9. יתר על כן, העתקות אלה בדרך כלל דורשים כמויות סטויכולמטרי של ריאגנטים רעיל ציאנוקופראט עם דו ח אחד הממחיש מחזור זרז מינימלי10,11,12, 13. מטרת המחקר שלנו היא להקים שיטת קטליטי פשוטה ומעשית לתוספת המשלים של ריאגנטים מונוטוני מונואורגאוטיים לα, β-פחמן בלתי רווי כדי ליצור מרכזי רבעוני כל הפחמן. לקראת הסוף הזה, פיתחנו פרוטוקול ניצול n,n-DIמתיל (DMA) כמו הממס עם כלורוטרימתיל (tmscl) כמו חומצת לואיס אשר מאפשר “אחד-סיר” נחושת מזרז (20 מול%) התוספת המשלים של הפונקציונליזציה מונונונוספאבץ β לα, בלתי רווי carbonyls ליצור היקף רחב של מרכזי רבעוני כל הפחמן בתשואה גבוהה14.
השימוש ב-DMA כממס מכיל כמה יתרונות בולטים על פני שיטות שדווחו בספרות. DMA משפר את היעילות של החדרת אבץ לאורגאואלידס אשר ברור את הדרישה לתוספים יקרים והיאלוסקופיים כגון LiCl המועסקים במערכות הממס האתרי15. זה גם מרחיב את ההיקף של החדרת אבץ ישירה מן רגיש, לעתים קרובות אורגיויודות לא זמין מסחרית ליציבה יותר ונגיש יותר באופן רחב יותר16. הפרוטוקול המפורט בזאת מייצרת מונאורגאנמי-אבץ (2) ממגוון מחזורי, אשר משמשים באתרו בהקמת מתחם cuprate תגובתי העוסק בתנועה מחזורית, β-כפות בלתי רוויות בתגובת הוספה מצטברת ( איור 1). DMA מאפשר גם את התגובה להמשיך עם מקורות נחושת זול ופחות רעיל כגון ב-Ar · Dms, ביטול פסולת רעילה סטואיאיצ’ימטרי שנוצר עם cucn מנוצל בדוחות אחרים10,11,12,13. תנאי התגובה הסטנדרטיים שלנו מספקים גישה להיקף רחב של β-הקטונים המגוונים (5) עם חמישה, שישה, ושבעה-מרנו המשלים מקבל הטבעת שהתקבלו דרך ההידרוליזה של האתר silyl ביניים (4). אתר silyl ביניים היה נצפתה להיות יציב למדי והוא יכול להיות מבודד תשואה מעולה ניצול הליך בדיקה שונה.
Protocol
Representative Results
Discussion
השיטה מפורטת במסמך זה פותחה כדי לרתום בתפקוד מתון מאוד ריאגנטים אבץ בתגובה מותאמת פשוטה ויעילה התוספת לסינתזה של β-רבעוני כטון14. תשואות מעולה ומשופר באופן משמעותי catalyst יעילות נצפו באמצעות השימוש של הקוטב, DMA aprotic ממס עם TMSCl. היווצרות אבץ מונואורגאונותמסייעת באמצעות DMA, הקלה על …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחברים מודים לחברה האמריקנית כימית (ACS) קרן מחקר הנפט לתואר ראשון תוכנית חוקרת חדשה (הפרס No. 58488-UNI1), ACS ו פייזר (תמיכה לגלוש T.J.F.), אוניברסיטת Bucknell (מלגות מחקר ל T.J.F.), ואת המחלקה של כימיה (מלגת מחקר ל-K.M.T.) לתמיכה נדיבה בעבודה זו. ד ר פיטר מפידאנד ובריאן ברנסקי מודעים לסיוע ניסיוני ומכשור.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
