بروتوكول تفاعل Balz-Schiemann قابل للتطوير في مفاعل التدفق المستمر
Summary
يتم تقديم بروتوكول تدفق مستمر مفصل قابل للتطوير لتجميع فلوريد أريل من أمين أريل من خلال تفاعل Balz-Schiemann.
Abstract
يتزايد الطلب على الفلورايد العطري بشكل مطرد في الصناعات الدوائية والكيميائية الدقيقة. تفاعل Balz-Schiemann هو استراتيجية مباشرة لإعداد فلوريد الأريل من أمينات الأريل ، عن طريق تحضير وتحويل وسيطات ديازون رباعي فلوروبورات. ومع ذلك ، توجد مخاطر كبيرة على السلامة في التعامل مع أملاح أريل ديازونيوم عند التوسع. من أجل تقليل الخطر ، نقدم بروتوكول التدفق المستمر الذي تم إجراؤه بنجاح على مقياس كيلوغرام يزيل عزل أملاح أريل ديازونيوم مع تسهيل الفلورة الفعالة. تم إجراء عملية الديازوت عند 10 درجات مئوية مع وقت إقامة مدته 10 دقائق ، تليها عملية الفلورة عند 60 درجة مئوية مع وقت إقامة يبلغ 5.4 ثانية مع حوالي 70٪ عائد. تم تقليل وقت رد الفعل بشكل كبير من خلال إدخال نظام التدفق المستمر متعدد الخطوات هذا.
Introduction
تفاعل Balz−Schiemann هو طريقة كلاسيكية لاستبدال مجموعة الديازونيوم بالفلور عن طريق تسخين ArN 2 + BF4− بدون مذيب 1,2. يمكن تطبيق التفاعل على مجموعة واسعة من ركائز أمين الأريل ، مما يجعله نهجا قابلا للتطبيق بشكل عام لتوليف أمينات الأريل ، والتي تستخدم بشكل متكرر للوسيطات المتقدمة في الصناعات الدوائية أو الكيميائية الدقيقة 2,3. لسوء الحظ ، غالبا ما يتم استخدام ظروف التفاعل القاسية في تفاعل Balz-Schiemann ، ويولد التفاعل أملاح أريلديازونيوم قابلة للانفجار4،5،6،7،8. التحديات الأخرى المرتبطة بتفاعل Balz-Schiemann هي تكوين المنتجات الجانبية أثناء عملية التحلل الحراري وعائدها المتواضع. من أجل تقليل تكوين المنتج الجانبي ، يمكن إجراء إزالة الديازوتة الحرارية في المذيبات غير القطبية أو باستخدام أملاح الديازونيومالأنيقة 9,10 ، مما يعني أنه يجب عزل أملاح الأريلديزانيوم. ومع ذلك ، فإن ديازوت الأمينات العطرية يكون طاردا للحرارة وسريعا بشكل عام ، وهو خطر مرتبط بعزل ملح الديازونيوم المتفجر ، خاصة في الإنتاج على نطاق واسع.
في السنوات الأخيرة ، ساعدت تقنيات توليف التدفق المستمر في التغلب على مشكلات السلامة المرتبطة بتفاعلات Balz-Schiemann11,12. على الرغم من وجود بعض الأمثلة على ديازوت الأمينات العطرية باستخدام المفاعلات الدقيقة المستمرة لإزالة الأمين في مواقع بارا إلى أريل كلوريدات ، 5-أزوديا ، وكلوروسولفونيل ، تم الإبلاغ عن هذه المساهمات فقط على مقياس مختبري13،14،15،16،17. طور يو وزملاؤه عملية مستمرة على نطاق كيلو لتوليف فلوريد أريل18. لقد أظهروا أن تحسين نقل الحرارة والكتلة لنظام التدفق سيفيد كل من عملية diazotization وعملية الفلورة. ومع ذلك ، فقد استخدموا مفاعلين منفصلين للتدفق المستمر. لذلك ، تم التحقيق في عمليات التحلل والتحلل الحراري بشكل منفصل. تم نشر مساهمة أخرى من قبل Buchwald وزملاؤه19 ، حيث قدموا فرضية مفادها أنه إذا كان تكوين المنتج يسير من خلال آلية SN2Ar أو SN1 ، فيمكن تحسين العائد عن طريق زيادة تركيز مصدر الفلورايد. لقد طوروا عملية هجينة لمفاعل الخزان المتدفق إلى المستمر (CSTR) حيث تم توليد أملاح الديازونيوم واستهلاكها بطريقة مستمرة وخاضعة للرقابة. ومع ذلك ، فإن كفاءة نقل الحرارة والكتلة ل CSTR ليست جيدة بما يكفي كمفاعل تدفق أنبوبي ، ولا يمكن توقع استخدام CSTR كبير مع أملاح الديازونيوم المتفجرة في الإنتاج على نطاق واسع. بعد ذلك ، طور نابر وزملاؤه عملية تدفق مستمرة بالكامل لتجميع 2-فلورو أدينين من 2،6-ديامينوبورين20. ووجدوا أن تفاعل Balz-Schiemann الطارد للحرارة كان أسهل في التحكم بطريقة التدفق المستمر وأن أبعاد الأنابيب لمفاعل التدفق ستؤثر على جوانب نقل الحرارة والتحكم في درجة الحرارة – يظهر مفاعل الأنبوب ذي الأبعاد الكبيرة تحسنا إيجابيا. ومع ذلك ، فإن التأثير الموسع لمفاعل الأنبوب سيكون ملحوظا ، كما أن ضعف قابلية الذوبان لملح الأريل ثنائي الزونيوم القطبي في المذيبات العضوية أمر مزعج لمفاعلات الأنبوب الثابت ، التي تواجه خطر الانسداد. على الرغم من إحراز تقدم ملحوظ ، لا تزال هناك بعض المشاكل المرتبطة بتفاعلات Balz-Schiemann واسعة النطاق. وبالتالي ، فإن تطوير بروتوكول محسن من شأنه أن يوفر وصولا سريعا وقابلا للتطوير إلى فلوريد الأريل لا يزال مهما.
تشمل التحديات المرتبطة بمعالجة تفاعل Balz-Schiemann على نطاق واسع ما يلي: (i) عدم الاستقرار الحراري لوسيط الديازونيوم المتراكم خلال فترة زمنية قصيرة21 ؛ (ii) أوقات المعالجة الطويلة؛ و (ثالثا) التسخين غير المنتظم أو وجود الماء في فلوروبورات الديازونيوم ، مما يؤدي إلى تحلل حراري لا يمكن السيطرة عليه وزيادة تكوين المنتج الثانوي22,23. بالإضافة إلى ذلك (iv) في بعض أوضاع معالجة التدفق ، لا يزال عزل وسيط الديازونيوم مطلوبا بسبب قابليته المنخفضة للذوبان14 ، والذي يتم تغذيته بعد ذلك في تفاعل تحلل معدل غير منضبط. لا يمكن تجنب خطر التعامل مع كمية كبيرة من ملح الديازونيوم المستقيم. وبالتالي ، هناك فائدة كبيرة في تطوير استراتيجية التدفق المستمر لحل المشاكل المذكورة أعلاه وتجنب كل من تراكم وعزل أنواع الديازونيوم غير المستقرة.
من أجل إنشاء إنتاج أكثر أمانا بطبيعته للمواد الكيميائية في المستحضرات الصيدلانية ، ركزت مجموعتنا على تقنية التدفق المستمر متعددة الخطوات. في هذا العمل ، نطبق هذه التقنية على تخليق Balz-Schiemann على مقياس كيلوغرام بطريقة تقضي على عزل أملاح أريل ديازونيوم ، مع تسهيل الفلورة الفعالة.
Protocol
Representative Results
Discussion
تم تنفيذ بروتوكول التدفق المستمر لتفاعل Balz-Schiemann بنجاح من خلال مزيج من مفاعل تدفق القناة الدقيقة ومفاعل التدفق المختلط ديناميكيا. تتميز هذه الاستراتيجية بالعديد من المزايا مقارنة بعملية الدفعات: (أ) إنها أكثر أمانا مع تكوين ملح الديازونيوم المتحكم فيه. ‘2’ أنها أكثر قابلية لارتفاع درجة حرا?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
نود أن نشكر دعم برنامج شنتشن للعلوم والتكنولوجيا (رقم المنحة. KQTD20190929172447117).
Materials
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).
