Um protocolo de reação Balz-Schiemann escalável em um reator de fluxo contínuo

Summary

Um protocolo detalhado de fluxo contínuo escalável é apresentado para sintetizar um fluoreto de arila a partir de uma amina de arila através da reação de Balz-Schiemann.

Abstract

A demanda por fluoretos aromáticos está aumentando constantemente nas indústrias farmacêutica e química fina. A reação de Balz-Schiemann é uma estratégia simples para a preparação de fluoretos de arila a partir de aminas de arila, através da preparação e conversão de intermediários de tetrafluoroborato de diazônio. No entanto, existem riscos de segurança significativos no manuseio dos sais de diazônio de arilo ao aumentar a escala. A fim de minimizar o perigo, apresentamos um protocolo de fluxo contínuo que foi realizado com sucesso em uma escala de quilogramas que elimina o isolamento de sais de arila diazônio, facilitando a fluoração eficiente. O processo de diazotização foi realizado a 10 °C com tempo de residência de 10 min, seguido de processo de fluoração a 60 °C com tempo de residência de 5,4 s com rendimento de cerca de 70%. O tempo de reação foi drasticamente reduzido pela introdução deste sistema de fluxo contínuo de várias etapas.

Introduction

A reação de Balz-Schiemann é um método clássico para substituir o grupo diazônio por flúor por aquecimento de ArN₂⁺BF₄⁻ sem solvente ^1,2. A reação pode ser aplicada a uma grande variedade de substratos de arilamina, tornando-se uma abordagem geralmente aplicável para sintetizar aminas de arila, que são frequentemente utilizadas para intermediários avançados em indústrias farmacêuticas ou química fina ^2,3. Infelizmente, condições de reação severas são frequentemente empregadas na reação de Balz-Schiemann, e a reação gera sais de arildiazônio potencialmente explosivos 4,5,6,7,8. Outros desafios associados à reação de Balz-Schiemann são a formação de produtos secundários durante o processo de decomposição térmica e seu modesto rendimento. A fim de minimizar a formação do produto lateral, a desdiazotização térmica pode ser realizada em solventes apolares ou usando sais de diazônio^{limpos 9,10,} o que significa que os sais de arildizânio devem ser isolados. No entanto, a diazotização das aminas aromáticas é geralmente exotérmica e rápida, o que é um risco associado ao isolamento do sal explosivo de diazônio, especialmente na produção em larga escala.

Nos últimos anos, as tecnologias de síntese de fluxo contínuo têm ajudado a superar os problemas de segurança associados às reações de Balz-Schiemann^11,12. Embora existam alguns exemplos de diazotização de aminas aromáticas utilizando microrreatores contínuos para desaminação em posições para cloretos-aril, 5-corantes e clorossulfonilação, essas contribuições só foram relatadas em escala laboratorial 13,14,15,16,17. Yu e colaboradores desenvolveram um processo contínuo em escala quilométrica para a síntese de fluoretos de arila¹⁸. Eles mostraram que a transferência melhorada de calor e massa de um sistema de fluxo beneficiaria tanto o processo de diazotização quanto o processo de fluoração. No entanto, eles usaram dois reatores de fluxo contínuo separados; portanto, os processos de diazotização e decomposição térmica foram investigados separadamente. Uma outra contribuição foi publicada por Buchwald e colegas de trabalho¹⁹, onde eles apresentaram uma hipótese de que, se a formação do produto estivesse ocorrendo através do mecanismo SN2Ar ou SN1, o rendimento poderia ser melhorado aumentando a concentração da fonte de flúor. Eles desenvolveram um processo híbrido de reator de tanque agitado de fluxo para contínuo (CSTR) no qual os sais de diazônio foram gerados e consumidos de maneira contínua e controlada. No entanto, a eficiência de transferência de calor e massa de um CSTR não é boa o suficiente como um reator de fluxo de tubo, e não se pode esperar que um grande CSTR seja usado com sais de diazônio explosivos na produção em larga escala. Posteriormente, Naber e colaboradores desenvolveram um processo de fluxo totalmente contínuo para sintetizar 2-fluoroadenina a partir de 2,6-diaminopurina²⁰. Eles descobriram que a reação exotérmica de Balz-Schiemann era mais fácil de controlar de maneira contínua e que as dimensões da tubulação do reator de fluxo influenciariam os aspectos de transferência de calor e controle de temperatura – um reator de tubo com grandes dimensões mostra uma melhoria positiva. No entanto, o efeito ampliado do reator de tubo será notável, e a baixa solubilidade do sal de diazônio arilo polar em solventes orgânicos é problemática para reatores de tubo estático, que enfrentam um risco de bloqueio. Embora tenham sido estabelecidos progressos notáveis, ainda existem alguns problemas associados a reações Balz-Schiemann em larga escala. Assim, o desenvolvimento de um protocolo melhorado que proporcionaria acesso rápido e escalável aos fluoretos de arilo ainda é significativo.

Os desafios associados ao processamento da reação de Balz-Schiemann em larga escala incluem o seguinte:(i)a instabilidade térmica de um intermediário de diazônio acumulado em um curto período^{de tempo 21}; ii) os longos tempos de processamento; e (iii) o aquecimento não uniforme ou a presença de água no fluorborato de diazônio, levando a decomposição térmica incontrolável e aumento da formação de subprodutos^22,23. Além disso, (iv) em alguns modos de processamento de fluxo, um isolamento do intermediário de diazônio ainda é necessário devido à sua baixa solubilidade¹⁴, que é então alimentada em uma reação de decomposição de taxa descontrolada. O risco de manusear uma grande quantidade de sal de diazónio em linha não pode ser evitado. Assim, há um benefício significativo no desenvolvimento de uma estratégia de fluxo contínuo para resolver os problemas acima mencionados e evitar tanto o acúmulo quanto o isolamento das espécies instáveis de diazônio.

A fim de estabelecer uma produção inerentemente mais segura de produtos químicos em produtos farmacêuticos, nosso grupo se concentrou na tecnologia de fluxo contínuo em várias etapas. Neste trabalho, aplicamos esta tecnologia à síntese de Balz-Schiemann em escala quiloquilograma, de forma a eliminar o isolamento de sais de arila diazónio, ao mesmo tempo que facilita a fluoração eficiente.

Protocol

CUIDADO: Verifique cuidadosamente as propriedades e toxicidades dos produtos químicos aqui descritos para o manuseio químico apropriado do material relevante, de acordo com as fichas de dados de segurança do material (FISPQ). Alguns dos produtos químicos utilizados são prejudiciais à saúde, e cuidados especiais devem ser tomados. Evite a inalação e o contato com a pele desses materiais. Por favor, use o EPI adequado durante todo o processo. 1. Preparação de alimentações para…

Representative Results

A reação do modelo é mostrada na Figura 2. A 2-metilpiridina-3-amina (composto 1 da Figura 2) foi escolhida como matéria-prima para o preparo de 2-metilpiridina-3-fluoreto (composto 3 da Figura 2) através da reação de Balz-Schiemann. Os parâmetros experimentais foram sistematicamente investigados variando a temperatura de reação e o tempo de residência. A ração A é 0,35 M 2-metilpiridina-3-amina em THF. Feed B…

Discussion

Um protocolo de fluxo contínuo da reação de Balz-Schiemann foi realizado com sucesso através de uma combinação de um reator de fluxo de micro-canal e um reator de fluxo misto dinamicamente. Esta estratégia apresenta várias vantagens em comparação com o processo em lote: (i) é mais segura com a formação controlada de sal de diazónio; ii) é mais receptivo a uma temperatura de reacção mais elevada, 10 °C versus -20 °C; e (iii) é mais eficiente sem isolamento do intermediário de diazônio, duas etapas em…

Materials

2-Methylpyridin-3-amine	Raffles Pharmatech Co. Ltd	C2021236-SM5-H221538-008	HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5%
316L piston constant flow pump	Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd	DP-S200
BF3.Et2O	Whmall.com	B802217
Citric acid	Titan Technology Co., Ltd	G83162G
con.HCl	Foshang Xilong Huagong	1270110101601M
Dynamically mixed flow reactor	Autichem Ltd	DM500	316L reator with 500 mL of internal volume
Heptane	Shenzhen Huachang	HCH606	Water by KF ≤0.5%
Micro flow reactor	Corning Reactor Technology Co.,Ltd	G1 Galss AFR	Glass module with 9 mL of internal volume
PTFE piston constant flow pump	Sanotac China	MPF1002C
Sodium hydroxide	Foshang Xilong Huagong	1010310101700
tert-Butyl methyl ether	Titan Technology Co., Ltd	01153694
tert-Butyl nitrite	Whmall.com	XS22030900060
Tetrahydrofuran	Titan Technology Co., Ltd	1152930	Water by KF ≤0.5%