Sürekli Akış Reaktöründe Ölçeklenebilir Bir Balz-Schiemann Reaksiyon Protokolü
Summary
Balz-Schiemann reaksiyonu yoluyla bir aril aminikten bir aril florürü sentezlemek için ayrıntılı bir ölçeklenebilir sürekli akış protokolü sunulur.
Abstract
Aromatik florürlere olan talep, farmasötik ve ince kimya endüstrilerinde giderek artmaktadır. Balz-Schiemann reaksiyonu, diazonyum tetrafloroborat ara ürünlerinin hazırlanması ve dönüştürülmesi yoluyla aril aminlerden aril florürlerin hazırlanması için basit bir stratejidir. Bununla birlikte, ölçek büyütme sırasında aril diazonyum tuzlarının işlenmesinde önemli güvenlik riskleri mevcuttur. Tehlikeyi en aza indirmek için, verimli florlamayı kolaylaştırırken aril diazonyum tuzlarının izolasyonunu ortadan kaldıran bir kilogram ölçeğinde başarıyla gerçekleştirilen sürekli bir akış protokolü sunuyoruz. Diazotizasyon işlemi, 10 dakikalık bir ikamet süresi ile 10 ° C’de gerçekleştirildi, ardından yaklaşık% 70 verim ile 5.4 s’lik bir ikamet süresine sahip 60 ° C’de bir florlama işlemi gerçekleştirildi. Bu çok adımlı sürekli akış sistemi tanıtılarak reaksiyon süresi önemli ölçüde azaltılmıştır.
Introduction
Balz-Schiemann reaksiyonu, ArN 2 + BF4− çözücü 1,2 olmadan ısıtılarak diazonyum grubunu flor ile değiştirmek için klasik bir yöntemdir. Reaksiyon, çok çeşitli aril amin substratlarına uygulanabilir, bu da onu farmasötik veya ince kimya endüstrilerinde gelişmiş ara ürünler için sıklıkla kullanılan aril aminlerini sentezlemek için genel olarak uygulanabilir bir yaklaşım haline getirir 2,3. Ne yazık ki, Balz-Schiemann reaksiyonunda sert reaksiyon koşulları sıklıkla kullanılır ve reaksiyon potansiyel olarak patlayıcı arildiazon tuzları 4,5,6,7,8 üretir. Balz-Schiemann reaksiyonu ile ilişkili diğer zorluklar, termal ayrışma işlemi sırasında yan ürünlerin oluşumu ve mütevazı verimidir. Yan ürün oluşumunu en aza indirmek için, polar olmayan çözücülerde veya düzgün diazonyum tuzları 9,10 kullanılarak termal özverilendirme yapılabilir, bu da arildizanyum tuzlarının izole edilmesi gerektiği anlamına gelir. Bununla birlikte, aromatik aminlerin diazotizasyonu genellikle ekzotermik ve hızlıdır, bu da özellikle büyük ölçekli üretimde patlayıcı diazonyum tuzunun izolasyonu ile ilişkili bir risktir.
Son yıllarda, sürekli akış sentezi teknolojileri, Balz-Schiemann reaksiyonları11,12 ile ilişkili güvenlik sorunlarının üstesinden gelmeye yardımcı olmuştur. Aromatik aminlerin aril-klorürlere, 5-azodilere ve klorosülfonilasyona para pozisyonlarında deaminasyon için sürekli mikroreaktörler kullanılarak diazotizasyonunun bazı örnekleri olmasına rağmen, bu katkılar sadece laboratuvar ölçeğinde 13,14,15,16,17 olarak bildirilmiştir. Yu ve iş arkadaşları, aril florür18’in sentezi için sürekli bir kilo ölçekli süreç geliştirdiler. Bir akış sisteminin gelişmiş ısı ve kütle transferinin hem diazotizasyon işlemine hem de florlama işlemine fayda sağlayacağını göstermiştir. Bununla birlikte, iki ayrı sürekli akış reaktörü kullandılar; bu nedenle diazotizasyon ve termal ayrışma süreçleri ayrı ayrı araştırılmıştır. Buchwald ve iş arkadaşları19 tarafından daha fazla katkı yayınlandı ve burada ürün oluşumu SN2Ar veya SN1 mekanizmasından geçiyorsa, florür kaynağının konsantrasyonunu artırarak verimin artırılabileceği hipotezini sundular. Diazonyum tuzlarının sürekli ve kontrollü bir şekilde üretildiği ve tüketildiği akıştan sürekli karıştırılmış tank reaktörü (CSTR) hibrit prosesini geliştirdiler. Bununla birlikte, bir CSTR’nin ısı ve kütle transfer verimliliği, bir tüp akış reaktörü olarak yeterince iyi değildir ve büyük ölçekli üretimde patlayıcı diyazonyum tuzları ile büyük bir CSTR’nin kullanılması beklenemez. Daha sonra, Naber ve iş arkadaşları, 2,6-diaminopurin20’den 2-floroadenin sentezlemek için tamamen sürekli bir akış süreci geliştirdiler. Ekzotermik Balz-Schiemann reaksiyonunun sürekli bir akış şekilde kontrol edilmesinin daha kolay olduğunu ve akış reaktörünün boru boyutlarının ısı transferi ve sıcaklık kontrol yönlerini etkileyeceğini bulmuşlardır – büyük boyutlu bir tüp reaktörü olumlu bir iyileşme göstermektedir. Bununla birlikte, tüp reaktörünün ölçeklendirilmiş etkisi dikkate değer olacaktır ve polar aril diazonyum tuzunun organik çözücülerdeki zayıf çözünürlüğü, tıkanma riski ile karşı karşıya olan statik tüp reaktörleri için zahmetlidir. Kayda değer ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, büyük ölçekli Balz-Schiemann reaksiyonlarıyla ilgili hala bazı sorunlar vardır. Bu nedenle, aril-florürlere hızlı ve ölçeklenebilir erişim sağlayacak gelişmiş bir protokolün geliştirilmesi hala önemlidir.
Büyük ölçekli Balz-Schiemann reaksiyon işleme ile ilgili zorluklar şunları içerir: (i) birikmiş bir diazonyum ara maddesinin kısa bir süre boyunca termal kararsızlığı21; (ii) uzun işlem süreleri; ve (iii) diyazonyum floroboratta düzgün olmayan ısıtma veya suyun varlığı, kontrol edilemeyen termal ayrışmaya ve artan yan ürün oluşumuna yol açar22,23. Ek olarak (iv) bazı akış işleme modlarında, düşük çözünürlüğü14 nedeniyle diazonyum ara ürününün izolasyonu hala gereklidir, bu da daha sonra kontrolsüz bir oran ayrışma reaksiyonuna beslenir. Büyük miktarda sıralı diazonyum tuzu işleme riski önlenemez. Bu nedenle, yukarıda belirtilen sorunları çözmek ve kararsız diazonyum türlerinin hem birikmesini hem de izolasyonunu önlemek için sürekli bir akış stratejisi geliştirmede önemli faydalar vardır.
İlaçlarda kimyasalların doğası gereği daha güvenli bir şekilde üretilmesi için, grubumuz çok adımlı sürekli akış teknolojisine odaklanmıştır. Bu çalışmada, bu teknolojiyi kilogram ölçeğinde Balz-Schiemann sentezine, aril diazonyum tuzlarının izolasyonunu ortadan kaldıracak ve aynı zamanda verimli florlamayı kolaylaştıracak şekilde uyguluyoruz.
Protocol
Representative Results
Discussion
Balz-Schiemann reaksiyonunun sürekli akış protokolü, bir mikro kanallı akış reaktörü ve dinamik olarak karıştırılmış bir akış reaktörünün bir kombinasyonu ile başarıyla gerçekleştirilmiştir. Bu strateji, parti prosesine kıyasla çeşitli avantajlara sahiptir: (i) kontrollü diazonyum tuzu oluşumu ile daha güvenlidir; (ii) -20 °C’ye karşı 10 °C olan daha yüksek bir reaksiyon sıcaklığına daha uygundur; ve (iii) diazonyum ara maddesinin izolasyonu olmadan, sürekli bir proseste iki adım…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Shenzhen Bilim ve Teknoloji Programı’nın (Hibe No. KQTD20190929172447117) desteğine teşekkür ederiz.
Materials
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).
