Масштабируемый протокол реакции Бальца-Шимана в реакторе с непрерывным потоком
Summary
Представлен подробный масштабируемый протокол непрерывного потока для синтеза арилфторида из ариламина через реакцию Бальца-Шимана.
Abstract
Спрос на ароматические фториды неуклонно растет в фармацевтической и тонкой химической промышленности. Реакция Бальца-Шимана представляет собой простую стратегию получения арилфторидов из ариламинов путем получения и конверсии промежуточных продуктов тетрафторбората диазония. Тем не менее, существуют значительные риски безопасности при обращении с солями арилдиазония при масштабировании. Чтобы свести к минимуму опасность, мы представляем протокол непрерывного потока, который был успешно выполнен в килограммовом масштабе, который исключает выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию. Процесс диазотизации выполняли при 10 °C со временем пребывания 10 мин, за которым следовал процесс фторирования при 60 °C со временем пребывания 5,4 с выходом около 70%. Время реакции было значительно сокращено благодаря внедрению этой многоступенчатой системы непрерывного потока.
Introduction
Реакция Бальца-Шимана является классическим методом замены диазониевой группы фтором путем нагрева ArN2+BF4− без растворителя 1,2. Реакция может быть применена к широкому спектру ариламинных субстратов, что делает ее общеприменимым подходом к синтезу ариламинов, которые часто используются для передовых промежуточных продуктов в фармацевтической или тонкой химической промышленности 2,3. К сожалению, в реакции Бальца-Шимана часто используются суровые условия реакции, и реакция генерирует потенциально взрывоопасные соли арильдиазония 4,5,6,7,8. Другими проблемами, связанными с реакцией Бальца-Шимана, являются образование побочных продуктов в процессе термического разложения и его скромный выход. Чтобы свести к минимуму образование побочных продуктов, термическую дедиазотизацию можно проводить в неполярных растворителях или с использованием аккуратных солей диазония 9,10, что означает, что соли арилдизана должны быть выделены. Однако диазотизация ароматических аминов, как правило, экзотермическая и быстрая, что является риском, связанным с выделением взрывоопасной диазония соли, особенно при крупномасштабном производстве.
В последние годы технологии синтеза непрерывного потока помогли преодолеть проблемы безопасности, связанные с реакциями Бальца-Шимана11,12. Хотя существует несколько примеров диазотизации ароматических аминов с использованием непрерывных микрореакторов для дезаминирования в позициях пара-арил-хлоридов, 5-азодий и хлорсульфонилирования, эти вклады были зарегистрированы только в лабораторном масштабе 13,14,15,16,17. Ю и его коллеги разработали непрерывный киломасштабный процесс синтеза ариломторидов18. Они показали, что улучшенный тепло- и массообмен системы потока принесет пользу как процессу диазотизации, так и процессу фторирования. Однако они использовали два отдельных реактора с непрерывным потоком; поэтому процессы диазотизации и термического разложения исследовались отдельно. Еще один вклад был опубликован Бухвальдом и его коллегами19, где они представили гипотезу о том, что если образование продукта происходит через механизм SN2Ar или SN1, то выход может быть улучшен за счет увеличения концентрации источника фтора. Они разработали гибридный процесс реактора с непрерывным перемешиванием (CSTR), в котором соли диазония генерировались и потреблялись непрерывным и контролируемым образом. Тем не менее, эффективность тепло- и массопереноса CSTR недостаточно хороша в качестве трубчатого проточного реактора, и нельзя ожидать, что большой CSTR будет использоваться со взрывоопасными солями диазония в крупномасштабном производстве. Впоследствии Набер и его коллеги разработали полностью непрерывный процесс потока для синтеза 2-фтордаденина из 2,6-диаминопурина20. Они обнаружили, что экзотермическую реакцию Бальца-Шимана легче контролировать непрерывным потоком и что размеры трубки проточного реактора будут влиять на аспекты теплопередачи и контроля температуры – трубчатый реактор с большими размерами показывает положительное улучшение. Тем не менее, эффект масштабирования трубчатого реактора будет заметным, а плохая растворимость полярной соли арильдиазония в органических растворителях является проблематичной для статических трубчатых реакторов, которые сталкиваются с риском засорения. Несмотря на то, что был достигнут значительный прогресс, все еще существуют некоторые проблемы, связанные с крупномасштабными реакциями Бальца-Шимана. Таким образом, разработка усовершенствованного протокола, который обеспечил бы быстрый и масштабируемый доступ к ариломторидам, по-прежнему имеет большое значение.
Проблемы, связанные с крупномасштабной обработкой реакции Бальца-Шимана, включают следующее: (i) тепловую нестабильность накопленного промежуточного диазония в течение короткого периода времени21; ii) длительные сроки обработки; и iii) неравномерный нагрев или присутствие воды в фтороборате диазония, приводящее к неконтролируемому термическому разложению и увеличению образования побочных продуктов22,23. Кроме того, (iv) в некоторых режимах обработки потока по-прежнему требуется выделение промежуточного диазония из-за его низкой растворимости14, которая затем подается в неконтролируемую реакцию разложения со скоростью. Риска обработки большого количества поточной соли диазония не избежать. Таким образом, существует значительная выгода в разработке стратегии непрерывного потока для решения вышеупомянутых проблем и предотвращения как накопления, так и изоляции нестабильных видов диазония.
Чтобы создать более безопасное производство химических веществ в фармацевтических препаратах, наша группа сосредоточилась на многоступенчатой технологии непрерывного потока. В этой работе мы применяем эту технологию к синтезу Бальца-Шимана в килограммовом масштабе таким образом, чтобы исключить выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию.
Protocol
Representative Results
Discussion
Протокол непрерывного потока реакции Бальца-Шимана был успешно выполнен с помощью комбинации микроканального проточного реактора и реактора с динамически смешанным потоком. Эта стратегия имеет ряд преимуществ по сравнению с периодическим процессом: (i) безопаснее при контролируемом …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Мы хотели бы поблагодарить за поддержку Шэньчжэньской научно-технической программы (грант No KQTD20190929172447117).
Materials
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).
