Method Article

연속 유동 반응기에서 확장 가능한 Balz-Schiemann 반응 프로토콜

DOI:

10.3791/64937

⸱

February 10th, 2023

 ,  ,  ,  ,  , 
1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

In This Article

Summary

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Balz-Schiemann 반응을 통해 아릴 아민으로부터 아릴 플루오라이드를 합성하기 위해 상세한 확장 가능한 연속 흐름 프로토콜이 제시됩니다.

Abstract

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방향족 불화물에 대한 수요는 제약 및 정밀 화학 산업에서 꾸준히 증가하고 있습니다. Balz-Schiemann 반응은 디아조늄 테트라플루오로보레이트 중간체의 제조 및 전환을 통해 아릴 아민으로부터 아릴 플루오라이드를 제조하는 간단한 전략입니다. 그러나 스케일 업 할 때 아릴 디아 조늄 염을 취급하는 데 상당한 안전 위험이 존재합니다. 위험을 최소화하기 위해, 우리는 효율적인 불소화를 촉진하면서 아릴 디아 조늄 염의 분리를 제거하는 킬로그램 규모로 성공적으로 수행 된 연속 흐름 프로토콜을 제시합니다. 디아조화 공정은 10°C에서 10분의 체류 시간으로 수행되었고, 이어서 60°C에서 5.4s의 체류 시간으로 약 70%의 수율로 불소화 공정을 수행하였다. 이 다단계 연속 흐름 시스템을 도입하여 반응 시간이 크게 단축되었습니다.

Introduction

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Balz-Schiemann 반응은 용매 1,2없이 ArN2+ BF4-를 가열하여 디아 조늄 그룹을 불소로 대체하는 고전적인 방법입니다. 이 반응은 다양한 아릴 아민 기질에 적용될 수 있으므로 제약 또는 정밀 화학 산업 2,3의 고급 중간체에 자주 사용되는 아릴 아민 합성에 일반적으로 적용 가능한 접근 방식입니다. 불행하게도, 가혹한 반응 조건은 종종 Balz-Schiemann 반응에 사용되며, 반응은 잠재적으로 폭발성 인 아릴 디아 조늄 염 4,5,6,7,8을 생성합니다. Balz-Schiemann 반응과 관련된 다른 과제는 열분해 공정 중 부산물의 형성과 적당한 수율입니다. 부산물 형성을 최소화하기 위해, 열 탈디아조....

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Protocol

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주의 : 물질 안전 보건 자료 (MSDS)에 따라 관련 물질의 적절한 화학 물질 취급을 위해 여기에 설명 된 화학 물질의 특성과 독성을주의 깊게 확인하십시오. 사용 된 화학 물질 중 일부는 건강에 해롭기 때문에 특별한주의를 기울여야합니다. 흡입 및 이러한 물질의 피부 접촉을 피하십시오. 전체 과정에서 적절한 PPE를 착용하십시오.

1. 연속 유동 프로토콜을 위한 사료 준비

  1. BF3 구매 · Et2O 농도 8.1 mmol / mL. 유리병에 BF3· 2.5kg의 라벨을 붙입니다. Et2O 피드 A로.
  2. 피드 B로서 기질 1의 용액을 준비하고, 기계적 교반기를 사용하여 깨끗한 50L 용기에 12.7L의 테트라히드로푸란(THF)을 첨가한다. 교반기를 150rpm으로 시작한 다음 위의 용기에 2- 메틸 피리딘 -3- 아민 (0.5kg)을 조심스럽게 첨가하십시오. 육안으로 완전히 용해되는지 확인하십시오. 그런 다음 교반기를 멈추고 용액을 용기에 옮기고 Feed A로 표시합니다.
    알림: THF의 칼 피셔(KF) 반응의 수분 함량이 0.5% w/w 미만인지 확인하십시오. 수분 함량은 가수 분해 된 OH Imp-....

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Results

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모델 반응은 그림 2에 나와 있습니다. 2-메틸피리딘-3-아민(도 2의 화합물 1)을 출발물질로 선택하여 발츠-쉬만 반응을 통해 2-메틸피리딘-3-플루오라이드(도 2의 화합물 3)를 제조하였다. 실험 파라미터를 다양한 반응 온도 및 체류 시간에 의해 체계적으로 조사하였다. 사료 A는 THF 중 0.35 M 2-메틸피리딘-3-아민이다. 피드 B는 순수한 BF3· Et2O 8.1 M 농도에서. 피드 A 및 피드 B는 먼저 예비혼합 및 냉각 마이크로플로우 모듈에 도입되었습니다. 이어서, 피드 C를 동적 혼합 유동 반응기에 충전하여 사전 혼합 화합물 1 및 BF3· Et2O는 디아조늄 염의 생성을 위한 것이다. 고체는 튜브 블로킹 없이 동적 튜브 반응기에서 슬러리 상태로 충분히 분산되.......

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Discussion

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Balz-Schiemann 반응의 연속 유동 프로토콜은 마이크로 채널 유동 반응기와 동적 혼합 유동 반응기의 조합을 통해 성공적으로 수행되었습니다. 이 전략은 배치 공정과 비교하여 몇 가지 장점을 특징으로합니다 : (i) 제어 된 디아 조늄 염 형성으로 더 안전합니다. (ii) -20°C 대 10°C의 더 높은 반응 온도에 더 적합하고; 및 (iii) 디아조늄 중간체의 단리 없이, 하나의 연속 공정에서 두 단계가 더 효율적이다. 특히, 연속 흐름 장비 설정 프로세스는 화학 변환 외에도 흐름 프로세스의 신뢰성이 주로 장비의 안정성에 의존하기 때문에 이 프로토콜에 매우 중요합니다. 간단히 말해서, 이 프로토콜은 배치 조건 하에서 디아조화 및 추가 반응으로 실현 가능하지 않은 광범위한 아릴 아민 기질과 함께 사용하기 위한 기술을 제공한다.

이 확장 가능한 Balz-Schiemann 연속 흐름 프로젝트 이후 유량 기술 개발에 대해 공유해야 할 몇 가지 경험이 있습니다. 유동 프로세스를 .......

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Disclosures

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이 프로토콜의 저자 중 누구도 경쟁적인 재정적 이해 관계나 이해 상충이 없습니다.

Acknowledgements

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심천 과학 기술 프로그램 (보조금 번호)의 지원에 감사드립니다. KQTD20190929172447117).

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
2-메틸피리딘-3-아민Raffles Pharmatech Co. LtdC2021236-SM5-H221538-008HPLC: >98%, KF&le의 물; 0.5%
316L 피스톤 정유량 펌프Oushisheng (베이징) 기술 유한 회사DP-S200
BF3. Et2OWhmall.comB802217
구연산Titan Technology Co., LtdG83162G
con. HClFoshang Xilong Huagong1270110101601M   
동적으로 혼합 흐름 반응기Autichem LtdDM500316L 리에이터, 내부 부피 500mL
헵탄심천 HuachangHCH606KF ≤ 0.5 %
마이크로 흐름 반응기Corning Reactor Technology Co., LtdG1 Galss AFR내부 부피 9 mL의 유리 모듈
PTFE 피스톤 정류 펌프Sanotac 중국MPF1002C
수산화 나트륨Foshang Xilong Huagong1010310101700
tert- 부틸 메틸 에테르Titan Technology Co., Ltd01153694
tert- 부틸 아질산염Whmall.comXS22030900060
TetrahydrofuranTitan Technology Co., Ltd1152930KF &le의 물; 0.5%

References

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J.

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Tags

Balz Schiemann ReactionContinuous Flow ReactorAryl Fluoride SynthesisDiazonium Salt FormationAromatic FluoridesFlow ChemistryFine Chemical ProductionPharmaceutical SynthesisMass SpectroscopyNMR Analysis

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