פרוטוקול תגובת בלז-שיימן הניתן להרחבה בכור זרימה רציפה
Summary
פרוטוקול זרימה רציף מפורט הניתן להרחבה מוצג כדי לסנתז אריל פלואוריד מאמין אריל דרך תגובת בלז-שיימן.
Abstract
הביקוש לפלואורידים ארומטיים עולה בהתמדה בתעשיות התרופות והכימיקלים המשובחים. תגובת בלז-שיימן היא אסטרטגיה פשוטה להכנת אריל פלואורידים מאמינים אריל, באמצעות הכנה והמרה של ביניים דיאזוניום טטרה-פלואורובוראט. עם זאת, קיימים סיכוני בטיחות משמעותיים בטיפול במלחי אריל דיאזוניום בעת שינוי קנה המידה. על מנת למזער את המפגע, אנו מציגים פרוטוקול זרימה רציף שבוצע בהצלחה בקנה מידה של קילוגרם המבטל את הבידוד של מלחי אריל דיאזוניום תוך מתן אפשרות להפלרה יעילה. תהליך הדיאזוטיזציה בוצע ב 10 מעלות צלזיוס עם זמן שהייה של 10 דקות, ואחריו תהליך הפלרה ב 60 מעלות צלזיוס עם זמן שהייה של 5.4 שניות עם תשואה של כ -70%. זמן התגובה הופחת באופן דרמטי על ידי הצגת מערכת זרימה רציפה מרובת שלבים זו.
Introduction
תגובת Balz−Schiemann היא שיטה קלאסית להחלפת קבוצת הדיאזוניום בפלואור על ידי חימום ArN2+BF4− ללא ממס 1,2. ניתן ליישם את התגובה על מגוון רחב של מצעי אריל אמין, מה שהופך אותה לגישה ישימה בדרך כלל לסינתזה של אמינים אריל, המשמשים לעתים קרובות למתווכים מתקדמים בתעשיות התרופות או בתעשיות כימיות עדינות 2,3. למרבה הצער, תנאי תגובה קשים משמשים לעתים קרובות בתגובת בלז-שיימן, והתגובה מייצרת מלחי ארילדיאזוניום שעלולים להיות נפיצים 4,5,6,7,8. אתגרים אחרים הקשורים לתגובת בלז-שיימן הם היווצרות תוצרי לוואי בתהליך הפירוק התרמי ותפוקתו הצנועה. על מנת למזער את היווצרות המוצר הצדדי, ניתן לבצע דדיאזוטיזציה תרמית בממיסים לא קוטביים או באמצעות מלחי דיאזוניוםמסודרים 9,10, כלומר יש לבודד את מלחי הארילדיזניום. עם זאת, diazotization של אמינים ארומטיים הוא בדרך כלל אקסותרמי ומהיר, המהווה סיכון הקשור לבידוד של מלח diazonium נפץ, במיוחד בייצור בקנה מידה גדול.
בשנים האחרונות, טכנולוגיות סינתזת זרימה רציפה סייעו להתגבר על בעיות הבטיחות הקשורות לתגובות Balz-Schiemann11,12. למרות שיש כמה דוגמאות לדיאזוטיזציה של אמינים ארומטיים באמצעות מיקרו-ריאקטורים רציפים לצורך פירוק בעמדות פארה-אריל-כלורידים, 5-אזודיות וכלורוסולפונילציה, תרומות אלה דווחו רק בסולם מעבדה 13,14,15,16,17. יו ועמיתיו פיתחו תהליך רציף בקנה מידה קילו לסינתזה של אריל פלואורידים18. הם הראו כי העברת החום והמסה המשופרת של מערכת זרימה תועיל הן לתהליך הדיאזוטיזציה והן לתהליך ההפלרה. עם זאת, הם השתמשו בשני כורי זרימה רציפים נפרדים; לכן, תהליכי הדיאזוטיזציה והפירוק התרמי נחקרו בנפרד. תרומה נוספת פורסמה על ידי Buchwald ועמיתיו19, שם הם הציגו השערה כי אם היווצרות המוצר היה מתקדם דרך מנגנון SN2Ar או SN1, אז התשואה עשויה להשתפר על ידי הגדלת הריכוז של מקור הפלואוריד. הם פיתחו תהליך היברידי של כור מיכל ערבוב זרימה לרציף (CSTR) שבו מלחי הדיאזוניום נוצרו ונצרכו באופן רציף ומבוקר. עם זאת, יעילות העברת החום והמסה של CSTR אינה טובה מספיק ככור זרימת צינור, ולא ניתן לצפות ש- CSTR גדול ישמש עם מלחי דיאזוניום נפיצים בייצור בקנה מידה גדול. לאחר מכן, נאבר ועמיתיו פיתחו תהליך זרימה רציף לחלוטין לסינתזה של 2-פלואורואדנין מ-2,6-דיאמינופורין20. הם מצאו כי תגובת בלז-שיימן האקסותרמית הייתה קלה יותר לשליטה באופן זרימה רציפה וכי ממדי הצינורות של כור הזרימה ישפיעו על היבטי העברת החום ובקרת הטמפרטורה – כור צינור בעל ממדים גדולים מראה שיפור חיובי. עם זאת, ההשפעה המורחבת של כור הצינור תהיה בולטת, והמסיסות הירודה של מלח אריל דיאזוניום קוטבי בממיסים אורגניים מטרידה עבור כורי צינורות סטטיים, העומדים בפני סכנת חסימה. למרות שחלה התקדמות יוצאת דופן, עדיין יש כמה בעיות הקשורות לתגובות בלז-שיימן בקנה מידה גדול. לפיכך, פיתוח פרוטוקול משופר שיספק גישה מהירה ומדרגית לאריל-פלואורידים הוא עדיין משמעותי.
האתגרים הקשורים לעיבוד תגובת Balz−Schiemann בקנה מידה גדול כוללים את הדברים הבאים:(i)חוסר היציבות התרמית של ביניים דיאזוניום מצטבר במשך פרק זמן קצר21; (2) זמני העיבוד הארוכים; ו-(iii) חימום לא אחיד או נוכחות של מים בדיאזוניום פלואורובוראט, מה שמוביל לפירוק תרמי בלתי נשלט ולהיווצרות מוגברת שלתוצרי לוואי 22,23. בנוסף (iv) במצבי עיבוד זרימה מסוימים, עדיין נדרש בידוד של הדיאזוניום ביניים בשל מסיסותו הנמוכה14, אשר מוזנת לאחר מכן לתגובת פירוק קצב בלתי מבוקרת. לא ניתן להימנע מהסיכון של טיפול בכמות גדולה של מלח דיאזוניום בשורה. לפיכך, יש תועלת משמעותית בפיתוח אסטרטגיית זרימה רציפה כדי לפתור את הבעיות הנ”ל ולמנוע הן את הצטברות והן את הבידוד של מיני diazonium יציב.
על מנת לבסס ייצור בטוח יותר מטבעו של כימיקלים בתרופות, הקבוצה שלנו התמקדה בטכנולוגיית זרימה רציפה מרובת שלבים. בעבודה זו, אנו מיישמים טכנולוגיה זו בסינתזה של Balz−Schiemann בקנה מידה של קילוגרם באופן שמבטל את הבידוד של מלחי אריל דיאזוניום, תוך הקלה על הפלרה יעילה.
Protocol
Representative Results
Discussion
פרוטוקול זרימה רציף של תגובת בלז-שיימן בוצע בהצלחה באמצעות שילוב של כור זרימה מיקרו-ערוצי וכור זרימה מעורב באופן דינמי. אסטרטגיה זו כוללת מספר יתרונות בהשוואה לתהליך האצווה: (1) היא בטוחה יותר עם היווצרות מבוקרת של מלח דיאזוניום; (ii) הוא נוח יותר לטמפרטורת תגובה גבוהה יותר, 10 מעלות צלזיוס לע?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ברצוננו להודות לתמיכתה של תוכנית המדע והטכנולוגיה של שנזן (מענק מס’ KQTD20190929172447117).
Materials
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
References
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds. Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).
- Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products. Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).
- Ball, N. D., Sanford, M. S. Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex. Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).
- Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry. Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646 (2011).
- Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines. Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).
- Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).
- Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry. Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).
- Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates. Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).
- Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors. Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).
- Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology. Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).
- Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021. Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).
- Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles. Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).
- Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides. Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).
- Li, B., Steven, G. Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate. Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).
- Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions. Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).
- Jiming, L., et al. Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction. Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).
- Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene. Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).
- Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction. Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).
- David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing. Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).
- He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction. Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).
- Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes. Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).
- Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis. Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).
