연속 유동 반응기에서 확장 가능한 Balz-Schiemann 반응 프로토콜
Summary
Balz-Schiemann 반응을 통해 아릴 아민으로부터 아릴 플루오라이드를 합성하기 위해 상세한 확장 가능한 연속 흐름 프로토콜이 제시됩니다.
Abstract
방향족 불화물에 대한 수요는 제약 및 정밀 화학 산업에서 꾸준히 증가하고 있습니다. Balz-Schiemann 반응은 디아조늄 테트라플루오로보레이트 중간체의 제조 및 전환을 통해 아릴 아민으로부터 아릴 플루오라이드를 제조하는 간단한 전략입니다. 그러나 스케일 업 할 때 아릴 디아 조늄 염을 취급하는 데 상당한 안전 위험이 존재합니다. 위험을 최소화하기 위해, 우리는 효율적인 불소화를 촉진하면서 아릴 디아 조늄 염의 분리를 제거하는 킬로그램 규모로 성공적으로 수행 된 연속 흐름 프로토콜을 제시합니다. 디아조화 공정은 10°C에서 10분의 체류 시간으로 수행되었고, 이어서 60°C에서 5.4s의 체류 시간으로 약 70%의 수율로 불소화 공정을 수행하였다. 이 다단계 연속 흐름 시스템을 도입하여 반응 시간이 크게 단축되었습니다.
Introduction
Balz-Schiemann 반응은 용매 1,2없이 ArN2+ BF4–를 가열하여 디아 조늄 그룹을 불소로 대체하는 고전적인 방법입니다. 이 반응은 다양한 아릴 아민 기질에 적용될 수 있으므로 제약 또는 정밀 화학 산업 2,3의 고급 중간체에 자주 사용되는 아릴 아민 합성에 일반적으로 적용 가능한 접근 방식입니다. 불행하게도, 가혹한 반응 조건은 종종 Balz-Schiemann 반응에 사용되며, 반응은 잠재적으로 폭발성 인 아릴 디아 조늄 염 4,5,6,7,8을 생성합니다. Balz-Schiemann 반응과 관련된 다른 과제는 열분해 공정 중 부산물의 형성과 적당한 수율입니다. 부산물 형성을 최소화하기 위해, 열 탈디아조화는 비극성 용매에서 또는 순수 디아조늄 염 9,10을 사용하여 수행될 수 있으며, 이는 아릴디자늄 염이 분리되어야 함을 의미한다. 그러나, 방향족 아민의 디아 조화는 일반적으로 발열 및 빠르며, 이는 특히 대규모 생산에서 폭발성 디아 조늄 염의 분리와 관련된 위험이다.
최근 몇 년 동안 연속 유동 합성 기술은 Balz-Schiemann 반응11,12와 관련된 안전 문제를 극복하는 데 도움이 되었습니다. 아릴-클로라이드, 5-아조디스 및 클로로술포닐화에 대한 위치 파라에서 탈아미노화를 위한 연속 마이크로반응기를 사용하는 방향족 아민의 디아조화의 몇 가지 예가 있지만, 이러한 기여는 실험실 규모 13,14,15,16,17에서만 보고되었습니다. Yu와 동료들은 아릴 플루오라이드18의 합성을 위한 연속 킬로 스케일 공정을 개발했습니다. 그들은 흐름 시스템의 향상된 열과 질량 전달이 디아조화 과정과 불소화 과정 모두에 도움이 될 것임을 보여주었습니다. 그러나 그들은 두 개의 개별 연속 흐름 반응기를 사용했습니다. 따라서, 디아조화 및 열분해 공정은 별도로 조사되었다. Buchwald와 동료19에 의해 추가 기여가 발표되었는데, 여기서 그들은 제품 형성이 SN2Ar 또는 SN1 메커니즘을 통해 진행된다면, 불소 공급원의 농도를 증가시킴으로써 수율이 향상 될 수 있다는 가설을 제시했다. 그들은 디아조늄 염이 연속적이고 제어된 방식으로 생성되고 소비되는 흐름-연속 교반 탱크 반응기(CSTR) 하이브리드 공정을 개발했습니다. 그러나 CSTR의 열 및 물질 전달 효율은 튜브 유동 반응기로서 충분하지 않으며 대규모 생산에서 폭발성 디아 조늄 염과 함께 대형 CSTR을 사용할 것으로 기대할 수 없습니다. 그 후, Naber와 동료들은 2,6- 디 아미노 퓨린20으로부터 2- 플루오로 아데닌을 합성하는 완전 연속 유동 공정을 개발했습니다. 그들은 발열 Balz-Schiemann 반응이 연속 흐름 방식으로 제어하기가 더 쉽고 유동 반응기의 튜브 치수가 열 전달 및 온도 제어 측면에 영향을 미친다는 것을 발견했습니다. 그러나 튜브 반응기의 확장 효과는 주목할 만하며 유기 용매에 대한 극성 아릴 디아 조늄 염의 열악한 용해도는 막힘 위험에 직면 한 정적 튜브 반응기에 문제가됩니다. 놀라운 진전이 이루어졌음에도 불구하고 대규모 Balz-Schiemann 반응과 관련된 몇 가지 문제가 여전히 있습니다. 따라서, 아릴-플루오라이드에 대한 신속하고 확장 가능한 접근을 제공하는 개선된 프로토콜의 개발은 여전히 중요하다.
대규모 Balz-Schiemann 반응 처리와 관련된 과제는 다음과 같습니다 : (i) 짧은 기간 동안 축적 된 디아 조늄 중간체의 열 불안정성21; (ii) 긴 처리 시간; 및 (iii) 불균일한 가열 또는 디아조늄 플루오로보레이트 내의 물의 존재로 인해 제어불가능한 열분해 및 증가된 부산물 형성이 유발된다(22,23). 추가적으로 (iv) 일부 유동 처리 모드에서, 디아조늄 중간체의 단리는 그의 낮은 용해도(14)로 인해 여전히 요구되며, 이는 이어서 제어되지 않은 속도 분해 반응으로 공급된다. 다량의 인라인 디아조늄염을 취급할 위험은 피할 수 없습니다. 따라서, 상기 언급된 문제점을 해결하고 불안정한 디아조늄 종의 축적 및 단리를 모두 피하기 위한 연속 유동 전략을 개발하는 데 상당한 이점이 있다.
의약품에서 본질적으로 더 안전한 화학 물질 생산을 확립하기 위해 우리 그룹은 다단계 연속 흐름 기술에 중점을 두었습니다. 이 연구에서 우리는이 기술을 킬로그램 규모의 Balz-Schiemann 합성에 적용하여 아릴 디아 조늄 염의 분리를 제거하는 동시에 효율적인 불소화를 촉진합니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
Balz-Schiemann 반응의 연속 유동 프로토콜은 마이크로 채널 유동 반응기와 동적 혼합 유동 반응기의 조합을 통해 성공적으로 수행되었습니다. 이 전략은 배치 공정과 비교하여 몇 가지 장점을 특징으로합니다 : (i) 제어 된 디아 조늄 염 형성으로 더 안전합니다. (ii) -20°C 대 10°C의 더 높은 반응 온도에 더 적합하고; 및 (iii) 디아조늄 중간체의 단리 없이, 하나의 연속 공정에서 두 단계가 더 효율적이다…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
심천 과학 기술 프로그램 (보조금 번호)의 지원에 감사드립니다. KQTD20190929172447117).
Materials
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
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