連続フローリアクターにおけるスケーラブルなバルツ・シーマン反応プロトコル
Summary
Balz-Schiemann反応によってアリールアミンからフッ化アリールを合成するための詳細なスケーラブルな連続フロープロトコルが提示されています。
Abstract
芳香族フッ化物の需要は、製薬およびファインケミカル業界で着実に増加しています。Balz-Schiemann反応は、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム中間体の調製と変換 を介して 、アリールアミンからフッ化アリールを調製するための簡単な戦略です。ただし、スケールアップ時のアリールジアゾニウム塩の取り扱いには重大な安全上のリスクがあります。危険を最小限に抑えるために、効率的なフッ素化を促進しながらアリールジアゾニウム塩の分離を排除するキログラムスケールで正常に実行された連続フロープロトコルを紹介します。ジアゾ化処理は10°Cで滞留時間10分で行い、続いて60°Cで滞留時間5.4秒で約70%の収率でフッ素化処理を行った。この多段階連続フローシステムの導入により、反応時間を大幅に短縮しました。
Introduction
バルツ・シーマン反応は、溶媒1,2なしでArN2 + BF4−を加熱することにより、ジアゾニウム基をフッ素で置換する古典的な方法です。この反応は多種多様なアリールアミン基質に適用できるため、製薬またはファインケミカル産業の高度な中間体に頻繁に利用されるアリールアミンの合成に一般的に適用可能なアプローチとなっています2,3。残念ながら、Balz-Schiemann反応では過酷な反応条件がしばしば採用され、この反応により爆発性の可能性のあるアリールジアゾニウム塩4,5,6,7,8が生成されます。Balz-Schiemann反応に関連する他の課題は、熱分解プロセス中の副生成物の形成とその適度な収率です。副生成物の形成を最小限に抑えるために、熱脱ジアゾ化は、非極性溶媒中またはニートジアゾニウム塩9,10を用いて行うことができ、これはアリールジザニウム塩を単離すべきであることを意味する。しかしながら、芳香族アミンのジアゾ化は一般に発熱性かつ迅速であり、これは、特に大規模生産において、爆発性ジアゾニウム塩の単離に関連するリスクである。
近年、連続フロー合成技術は、Balz-Schiemann反応に関連する安全性の問題を克服するのに役立ちました11,12。アリールクロリド、5-アゾ染料、およびクロロスルホニル化のパラ位置での脱アミノ化のための連続マイクロリアクターを使用した芳香族アミンのジアゾ化の例がいくつかありますが、これらの寄与は実験室規模でのみ報告されています13,14,15,16,17。Yuらは、フッ化アリールを合成するための連続キロスケールプロセスを開発した18。彼らは、フローシステムの熱と物質移動の改善がジアゾ化プロセスとフッ素化プロセスの両方に利益をもたらすことを示しました。しかし、彼らは2つの別々の連続フロー反応器を使用しました。そのため、ジアゾ化と熱分解のプロセスを別々に検討しました。Buchwaldら19はさらなる貢献を発表し、生成物形成がSN2ArまたはSN1メカニズムを介して進行している場合、フッ化物源の濃度を増加させることによって収率が向上する可能性があるという仮説を提示した。彼らは、ジアゾニウム塩が連続的かつ制御された方法で生成および消費される、フローツー連続攪拌タンク反応器(CSTR)ハイブリッドプロセスを開発しました。しかし、CSTRの熱・物質移動効率は管流反応器としては十分ではなく、大規模生産において爆発性ジアゾニウム塩との併用は期待できない。その後、Naberらは、2,6-ジアミノプリン20から2-フルオロアデニンを合成するための完全連続フロープロセスを開発しました。彼らは、発熱性のバルツ・シーマン反応は連続フロー方式で制御するのがより簡単であり、フローリアクターのチューブ寸法が熱伝達と温度制御の側面に影響を与えることを発見しました-大きな寸法のチューブリアクターは正の改善を示します。しかし、管状反応器のスケールアップ効果は顕著であり、極性アリールジアゾニウム塩の有機溶媒への溶解性が低いことは、閉塞のリスクに直面する静的管型反応器にとって厄介です。目覚ましい進歩が見られたとはいえ、大規模なバルツ・シーマン反応には依然としていくつかの問題があります。したがって、フッ化アリールへの迅速かつスケーラブルなアクセスを提供する改良されたプロトコルの開発は依然として重要です。
大規模なバルツ・シーマン反応処理に伴う課題には、(i)短期間に蓄積されたジアゾニウム中間体の熱不安定性21;(ii)処理時間が長い。(iii)フルオロホウ酸ジアゾニウム中の不均一な加熱または水の存在により、制御不能な熱分解および副生成物形成の増加を招く22、23。さらに(iv)いくつかのフロー処理モードでは、溶解度が低いため、ジアゾニウム中間体の単離が依然として必要であり14、その後、制御されていない速度分解反応に供給されます。大量のインラインジアゾニウム塩を取り扱うリスクは避けられません。したがって、上記の問題を解決し、不安定なジアゾニウム種の蓄積と分離の両方を回避するための連続フロー戦略を開発することには大きな利点があります。
医薬品の化学物質の本質的に安全な生産を確立するために、私たちのグループは多段階連続フロー技術に焦点を当ててきました。本研究では、この技術をキログラムスケールでのBalz-Schiemann合成に適用し、アリールジアゾニウム塩の単離を排除し、効率的なフッ素化を促進します。
Protocol
Representative Results
Discussion
Balz-Schiemann反応の連続フロープロトコルは、マイクロチャネルフローリアクターと動的混合フローリアクターの組み合わせによって成功裏に実行されました。この戦略は、バッチプロセスと比較していくつかの利点を備えています:(i)制御されたジアゾニウム塩形成により安全です。(ii)-20°Cに対して10°Cというより高い反応温度の方が適しています。(iii)ジアゾニウム中間体を単離することな?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
深セン科学技術プログラム(助成金番号KQTD20190929172447117)の支援に感謝します。
Materials
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
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