Effektiv syntese av alle-Carbon kvartær Centers via bøy tilsetting av Funksjonalisert Monoorganozinc bromider
Summary
En enkel og praktisk protokoll for effektiv bøye tillegg av funksjonalisert monoorganozinc bromider til syklisk α, β-umettede karbonyl å innrede all-karbon kvartær sentre ble utviklet.
Abstract
Bøye tillegg av organometalliske reagenser til α, β-umettede karbonyl representerer en viktig metode for å generere C-C obligasjoner i utarbeidelsen av alle-karbon kvartær sentre. Selv om bøye tillegg av organometalliske reagenser vanligvis utføres ved bruk av svært reaktive organolithium eller Grignardreagenser reagenser, har organozinc reagenser fått oppmerksomhet for sine forbedrede chemoselectivity og milde reaktivitet. Til tross for tallrike nylige fremskritt med mer reaktive diorganozinc og blandede diorganozinc reagenser, er genereringen av alt-karbon-kvartær sentre via bøy-tillegget av funksjonalisert monoorganozinc reagenser fortsatt en utfordring. Denne protokollen detaljer en praktisk og mild “One-pot” forberedelse og kobber mediert bøye tillegg av funksjonalisert monoorganozinc bromider til syklisk α, β-umettede karbonyl å ha råd til et bredt omfang av all-karbon kvartær sentre i generelt utmerket utbytte og diastereoselectivity. Nøkkelen til utviklingen av denne teknologien er utnyttelsen av DMA som en reaksjons løsningsmiddel med TMSCl som en Lewis-syre. Bemerkelsesverdige fordeler til denne metodikken inkluderer operasjonell enkelhet av organozinc reagens preparatet gis ved utnyttelse av DMA som et løsningsmiddel, samt en effektiv bøye tillegg formidlet av ulike Cu (I) og Cu (II) salter. Videre kan en mellomliggende silyl ENOL Eter isoleres utnytte en modifisert workup prosedyre. Substrat omfanget er begrenset til syklisk umettede ketoner, og bøye tillegg er hindret av stabilisert (f. eks, Allyl, enolate, homoenolate) og sterically disponert (f. eks neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagenser. Bøy tilskuddene til fem-og syv-leddet ringer var effektive, om enn i lavere avkastning sammenlignet med seks-leddet ring underlag.
Introduction
Dannelsen av karbon-karbon obligasjoner er uten tvil den viktigste og mest kraftfulle transformasjon i organisk kjemi. Bøye tillegg av organometalliske reagenser til α, β-umettede karbonyl består av en av de mest allsidige metoder for bygging av C-C obligasjoner, spesielt i den utfordrende generasjonen av alle-karbon kvartær sentre1, 2. til tross for den sentrale betydningen av bøye tillegg av organometalliske reagenser til dannelsen av kvartær sentre, få metoder ta utfordringen med å innlemme sensitive funksjonelle grupper i disse reaksjonene. Faktisk, i de fleste av disse transformasjoner, svært reaktive organolithium, Grignardreagenser, eller diorganozinc reagenser er nucleophiles av valget. Disse reaktive organometallics er imidlertid inkompatible med mange følsomme funksjonsgrupper, og begrenser dermed kompleksiteten til både α, β-umettede karbonyl og organometalliske reagens, ofte nødvendiggjør bruk av beskyttelses grupper eller alternative strategier i multi-trinns syntese.
Monoorganozinc reagenser er en attraktiv klasse av organometalliske reagenser som har fått stor oppmerksomhet for sine milde reaktivitet og forbedret funksjonell gruppe kompatibilitet3,4,5, 6. til tross for deres eksepsjonelle funksjonelle gruppe toleranse og triviell forberedelse fra organohalides, er det få eksempler på monoorganozinc reagenser i bøy tillegg til β, β-disubstituted α, β-umettede karbonyl å generere kvartær Centers7,8,9. Videre krever disse transformasjoner vanligvis støkiometriske mengder giftige cyanocuprate reagenser med en rapport som demonstrerer minimal katalysator omsetning10,11,12, 13. målet med vår studie er å etablere en enkel og praktisk katalysator for bøye tillegg av funksjonalisert monoorganozinc reagenser til α, β-umettede karbonyl å generere all-karbon kvartær sentre. Mot dette formålet har vi utviklet en protokoll som bruker N,n-dimetylacetamid (DMA) som et løsningsmiddel med chlorotrimethylsilane (TMSCl) som en Lewis-syre som gjør at en “One-pot” kobber katalysert (20 mol%) bøye tillegg av funksjonalisert monoorganozinc reagenser til α, β-umettede karbonyl å generere et bredt omfang av all-karbon kvartær sentre i høy avkastning14.
Bruken av DMA som et løsemiddel har flere bemerkelsesverdige fordeler over metoder rapportert i litteraturen. DMA forbedrer effektiviteten av sink innsetting i organohalides som obviates behovet for kostbare og hygroskopisk tilsetningsstoffer som LiCl ansatt i eteriske løsnings systemer15. Dette utvider også omfanget av direkte sink innsetting fra følsomme, ofte kommersielt utilgjengelige organoiodides til mer stabile og allment tilgjengelige organobromides16. Protokollen detaljert her genererer alkyl monoorganozinc reagenser (2) fra ulike organobromides, som brukes in situ i dannelsen av en reaktiv cuprate kompleks som engasjerer syklisk α, β-umettede ketoner i en bøye tillegg reaksjon ( Figur 1). DMA gjør det også mulig for reaksjonen å fortsette med billigere og mindre giftige kobber kilder som CuBr · DMS, eliminerer støkiometriske giftig avfall generert med CuCN benyttet i andre rapporter10,11,12,13. Våre standard reaksjonsbetingelser gir tilgang til et bredt omfang av β-kvartær ketoner (5) med både fem-, seks-og syv-leddet ring bøye aksept Orer innhentet via hydrolyse av en mellomliggende silyl ENOL Eter (4). Den mellomliggende silyl ENOL Eter ble observert å være moderat stabil og kan isoleres i utmerket yield utnytte en modifisert workup prosedyre.
Protocol
Representative Results
Discussion
Metoden beskrevet her ble utviklet for å utnytte milde funksjonalisert monoorganozinc reagenser i en enkel og effektiv bøye tillegg reaksjon for syntesen av β-kvartær ketoner14. Utmerket avkastning og betydelig forbedret katalysator effektivitet ble observert gjennom bruk av Polar, aprotiske løsemiddel DMA med TMSCl. Monoorganozinc formasjon er hjulpet av DMA, tilrettelegging for direkte sink innsetting i lett tilgjengelig alkyl bromider for å skape et bredt omfang av funksjonalisert reagens…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Forfatterne takker American Chemical Society (ACS) Petroleum Research Fund Undergraduate ny etterforsker program (Award no. 58488-UNI1), ACS og Pfizer (SURF støtte til T.J.F.), Bucknell University (forsker stipend til T.J.F.), og Institutt av kjemi (forsknings fellesskap til K.M.T.) for sjenerøs støtte av dette arbeidet. Dr. Peter M. Findeis og Brian Breczinski er anerkjent for eksperimentell og instrumentering assistanse.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
