Effektiv syntes av alla kol Quaternary Centers via konjugatet tillägg av Functionalized Monoorganozinc Bromides
Summary
Ett enkelt och praktiskt protokoll för det effektiva konjugatet av functionalized monoorganozinc bromider till cykliskt α, β-omättade carbonyls att möblera all-kol kvartärgeologi centrerar framkallades.
Abstract
Den konjugattillsats av metall organisk reagenser till α, β-omättade karbonyler utgör en viktig metod för att generera C-c obligationer i beredningen av all-kol Kvartära centra. Även konjugerade tillsatser av metall organisk reagenser utförs vanligt vis använder mycket reaktiva organolithium eller Grignard reagenser, organozinc reagenser har rönt uppmärksamhet för deras förbättrade chemoselektivitet och mild reaktivitet. Trots många nya framsteg med mer reaktiva diorganozinc och blandade diorganozinc reagenser, generationen av alla kol Kvartära centra via konjugatet tillägg av functionalized monoorganozinc reagenser är fortfarande en utmaning. Detta protokoll specificerar en bekväm och mild “One-pot” beredning och koppar medierad konjugat tillägg av funktionaliserade monoorganozinc bromider till cykliska α, β-omättade karbonyler att ge ett brett spektrum av alla kol Kvartära centra i allmänhet utmärkt avkastning och diastereoselektivitet. Nyckeln till utvecklingen av denna teknik är utnyttjandet av DMA som ett reaktions lösnings medel med TMSCl som en Lewis-syra. Anmärknings värda fördelar med denna metod inkluderar den operativa enkelheten i organozinc reagens beredning ges genom utnyttjande av DMA som lösnings medel, samt ett effektivt konjugat tillägg medieras av olika cu (I) och Cu (II) salter. Dessutom, en mellanliggande silylgrupp Enol eter kan isoleras utnyttja en modifierad workup förfarande. Substratets omfattning är begränsad till cykliska omättade ketoner, och konjugatet dessutom hindras av stabiliserade (t. ex. allyl, enolat, homoenolate) och steriskt belastade (t. ex. Neopentyl, o-aryl) monoorganozinc reagenser. Konjugattillsatser till fem-och sju-atomer ringar var effektiva, om än i lägre avkastning jämfört med sex-atomer ring substrat.
Introduction
Bildandet av kol-kol obligationer är utan tvekan den viktigaste och mest kraftfulla omvandlingen i organisk kemi. Den konjugattillsats av metall organisk reagenser till α, β-omättade karbonyler består av en av de mest mångsidiga metoder för byggande av c-c obligationer, särskilt i den utmanande generationen av alla kol Kvartära centra1, 2. Trots den centrala betydelsen av konjugerat tillägg av metall organisk-reagenser till bildandet av Kvartära centra, tar få metoder itu med utmaningen att införliva känsliga funktionella grupper i dessa reaktioner. I själva verket, i de flesta av dessa transformationer, mycket reaktiv organolithium, Grignard, eller diorganozinc reagenser är de nukleofiler val. Dessa reaktiva organometallier är dock oförenliga med många känsliga funktionella grupper, vilket begränsar komplexiteten hos både α, β-omättade karbonyl-och metall organisk-reagens, vilket ofta nödvändiggör användning av skydds grupper eller alternativa strategier i flerstegssyntes.
Monoorganozinc reagenser är en attraktiv klass av metall organisk reagenser som har samlat stor uppmärksamhet för sin milda reaktivitet och förbättrad funktionell grupp kompatibilitet3,4,5, 6. Trots deras exceptionella funktionella grupp tolerans och triviala förberedelser från organohalider, det finns få exempel på monoorganozinc reagenser i konjugatet tillägg till β, β-disubstituerade α, β-omättade karbonyler att generera Kvartära centra7,8,9. Dessutom kräver dessa transformationer ofta stökiometriska mängder giftiga cyanokupratreagenser med en rapport som visar minimal katalysator omsättning10,11,12, 13. målet med vår studie är att etablera en enkel och praktisk katalytisk metod för konjugattillsats av funktionaliserade monoorganozinereagens till α, β-omättade karbonyler för att generera alla kolhaltiga Kvartära centra. Mot detta ändamål har vi utvecklat ett protokoll som använder n,n-DIMETYLACETAMID (DMA) som lösnings medel med Klortrimetylsilan (Tmscl) som en Lewis-syra som möjliggör en “One-pot” koppar katalyserad (20 mol%) konjugattillsats av funktionaliserade monoorganozinereagens till α, β-omättade karbonyler för att generera ett brett spektrum av alla-kol Kvartära centra i hög avkastning14.
Användningen av DMA som lösnings medel har flera anmärknings värda fördelar jämfört med de metoder som rapporter ATS i litteraturen. DMA förbättrar effektiviteten av zinkinföring i organohalider som undanröder kravet på dyra och hygroskopiska tillsatser såsom LiCl som används i eteriska lösnings system15. Detta utvidgar också tillämpningsområdet för direkt zinkinläggning från känsliga, ofta kommersiellt otillgängliga organoiodider till stabilare och allmänt tillgängliga organobromider16. Det protokoll som beskrivs häri genererar alkyl monoorganozinc reagenser (2) från olika organobromider, som används på plats i bildandet av en reaktiv cuprate komplex som engagerar cykliska α, β-omättade ketoner i en konjugat tillägg reaktion ( Figur 1). DMA möjliggör också reaktionen att fortsätta med billigare och mindre giftiga koppar källor som CuBr · DMS, eliminera stökiometriskt giftigt avfall som genereras med cucn som används i andra rapporter10,11,12,13. Våra standard reaktions förhållanden ger till gång till ett brett spektrum av β-Kvartära ketoner (5) med både fem-, sex-och sju-atomer ringkonjugatacceptorer erhållna via hydrolys av en mellanliggande silyleter (4). Den mellanliggande silylgrupp Enol eter observerades vara måttligt stabila och kunde isoleras i utmärkt avkastning utnyttja en modifierad workup förfarande.
Protocol
Representative Results
Discussion
Den metod som beskrivs häri utvecklades för att utnyttja milda functionalized monoorganozinc reagens i en enkel och effektiv konjugat tillägg reaktion för syntesen av β-Kvartära ketoner14. Utmärkt avkastning och signifikant förbättrad katalysator effektivitet observerades genom användning av Polar, aprotiska lösnings medel DMA med tmscl. monoorganozinc bildas med hjälp av DMA, vilket underlättar direkt zinkinfogning i lätt tillgängliga alkylbromider att skapa ett brett spektrum av f…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Författarna tackar American Chemical Society (ACS) Petroleum forsknings fonden grund utbildning nya utredare program (Award No. 58488-UNI1), ACS och Pfizer (SURF stöd till T.J.F.), Bucknell University (forsknings stipendier till T.J.F.), och Institutionen av kemi (forsknings stipendium till K.M.T.) för generöst stöd av detta arbete. Dr. Peter M. Findeis och Brian Breczinski är erkända för experimentell och instrumentering hjälp.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
