دراسة مستقبلية وعشوائية ومضبوطة لحقن الخلايا الجذعية الوسيطة للحبل السري البشري لعلاج قرح القدم السكرية
Summary
يصف البروتوكول الحالي دراسة سريرية مستقبلية عشوائية مضبوطة تقيم حقن الخلايا الجذعية الوسيطة للحبل السري البشري لعلاج قرح القدم السكرية المزمنة.
Abstract
مع تطور المجتمع والاقتصاد ، يستمر حدوث قرح القدم السكري في الزيادة. في الوقت الحالي ، يعد التنضير التقليدي مع تغيير الضمادات والأكسجين عالي الضغط وتصريف الختم الفراغي من العلاجات المحافظة الرئيسية في الممارسة السريرية ، وغالبا ما تتطلب الجروح الكبيرة ترقيع الجلد أو ترقيع رفرف الجلد. ومع ذلك ، فإن آثار العلاج ليست مثالية ، وهناك العديد من المضاعفات. نظرا للتسبب في المرض المعقد ، ووقت العلاج الطويل ، والصعوبات الكبيرة المرتبطة به ، وارتفاع معدل الإعاقة ، تسبب قرح القدم السكرية عبئا ثقيلا على المرضى والمجتمع والرعاية الطبية. وفقا لدراستنا السابقة ، فإن التأثيرات الدوائية للخلايا الجذعية لدم الحبل السري البشري تشمل تنظيم المناعة غير المحدد. زيادة إفراز عوامل النمو والعوامل النشطة في الأوعية والعوامل المضادة للالتهابات ؛ تعزيز قدرة جسم الإنسان على مكافحة العدوى ؛ القضاء على الالتهاب. وتعزيز تكوين الأوعية الدموية والتئام القرحة. تشير هذه التأثيرات إلى أن الخلايا الجذعية قد تكون مفيدة كعلاج ذاتي أو خيفي للجروح المقاومة للحرارة. لذلك ، نجري تجربة سريرية لعلاج جروح السكري المقاومة للحرارة بالخلايا الجذعية للحبل السري البشري في عيادتنا لمرضى قرحة القدم السكري الذين يستوفون معايير التضمين.
Introduction
داء السكري هو مرض يصيب الأفراد في جميع أنحاء العالم ، وتتوقع منظمة الصحة العالمية (WHO) أن عدد الأشخاص المصابين بداء السكري سيرتفع من 285 مليون في عام 2010 إلى 439 مليون في عام 20301. تعد قرح القدم السكرية (DFUs) واحدة من أخطر مضاعفات مرض السكري وهي مساهم رئيسي في بتر الأطراف السفلية غير الرضحية في جميع أنحاء العالم2،3،4،5.
في الآونة الأخيرة ، ازدهرت الخلايا الجذعية كعلاج بسبب تعدد قدراتها وتجديدها الذاتي وقدرتها على تعزيز إفراز السيتوكينات المتجددة 6,7. أظهرت تجربة سريرية سابقة أن المواد الهلامية للخلايا الجذعية المشتقة من الدهون كان لها تأثير إيجابي على علاج تقرحات القدم في مرض السكري المزمن8. تحقق المؤلفون من فعالية استخدام الخلايا الجذعية لعلاج جروح السكري في 59 مريضا. في الأسبوع 12 ، كان معدل الإغلاق الكامل للجرح في مجموعتي العلاج والتحكم 82٪ و 53٪ على التوالي ، مما يشير إلى أن الخلايا الجذعية فعالة لعلاج جروح السكري المقاومة للحرارة. بشكل عام ، أعطت قدرة الخلايا الجذعية على التجدد والاستبدال والإصلاح والتمايز أملا لا نهائيا لمجتمع علوم الحياة9.
في عام 2008 ، استخدم Dulchavsky et al.10 الطعوم التي تحتوي على خلايا انسجة نخاع العظم الذاتية (BMSCs) لعلاج 20 حالة من الجروح غير الشافية لأسباب مختلفة. أظهرت الفحوصات النسيجية أن الجروح الجلدية ل 18 مريضا قد أعيد اندمالها بالكامل. وبالمثل ، فإن استخدام الخلايا الجذعية الوسيطة غير السكرية (MSCs) في سقالات الجيلاتين لعلاج جروح السكري غير النقابية يمكن أن يعزز تكوين الأوعية الدموية ، ويزيد من إعادة الظهارة ، ويقلل من منطقة القرحة11. ومع ذلك ، هناك حالات قليلة من العلاج بالخلايا الجذعية لجروح القدم السكرية في الدراسات البحثية السريرية المحلية والأجنبية. معظمها عبارة عن تقارير حالة فقط أو أبحاث سريرية استكشافية تفتقر إلى تصميم تجريبي صارم ، وهناك عدد قليل من العينات الكبيرة ذات التصميم الجيد أو التجارب السريرية العشوائية ذات الشواهد. نظرا لأن الخلايا الجذعية ليست أدوية شائعة أو منتجات بيولوجية ، فإن طرق التحضير وضوابط الجودة تختلف بين الدراسات. قد لا تعكس البيانات من إحدى الدراسات بشكل كامل سلامة جميع الخلايا الجذعية من نفس النوع. لذلك ، قمنا بتلخيص الأبحاث الأساسية ذات الصلة والتجارب قبل السريرية مع الخلايا الجذعية الوسيطة للحبل السري البشري (HUCMSCs) وقيمنا بشكل منهجي سلامة وفعالية تطبيقها السريري. على هذا الأساس ، تم تطوير حقن الخلايا الجذعية الوسيطة من الحبل السري البشري لإصلاح جروح القدم السكرية كعلاج. تهدف هذه الدراسة إلى التحقق من فعالية وسلامة إصلاح الخلايا الجذعية لجروح القدم السكرية في الاستخدام السريري.
باختصار ، العلاج بالخلايا الجذعية له مجموعة واسعة من التطبيقات وإمكانات كبيرة ويمثل طريقة علاج طبي جديدة واعدة. بدعم مستمر من المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين (رقم 81571901 ورقم 81501671 ورقم 82172224) ، أجرينا سلسلة من الدراسات حول علاج جروح السكري باستخدام HUCMSCs. لقد نشرنا أكثر من 20 مقالة ذات صلة في مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية ، وأبحاث الخلايا الجذعية وعلاجها ، وموت الخلايا والمرض ، وتقدموا بطلب للحصول على ثلاث براءات اختراع وطنية ، وبالتالي تراكمت أساس كبير من الأبحاث12,13. هنا ، نقدم نهجا قياسيا لتقييم حقن HUCMSCs لإصلاح جروح القدم السكرية. تمت الموافقة على هذا الإجراء القياسي من قبل التجارب السريرية للأدوية الصينية (رقم تسجيل التجربة: التجارب السريرية للأدوية الصينية: MR-32-21-015759 ، [الإصدار الأولي: 10/20/2021]).
Protocol
Representative Results
Discussion
تعد DFUs مشكلة صحية عامة عالمية رئيسية وسببا رئيسيا لبتر الأطراف السفلية وسوء نوعية الحياة المرتبطة بالصحة19,20. في الوقت الحاضر ، لا تزال الإدارة السريرية تهيمن عليها التنضير التقليدي ، والعلاج بالأكسجين عالي الضغط ، وتصريف الختم الفراغي (VSD) ، والإدارة المحا?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
يشكر المؤلفون المستشفى التابع لجامعة سوسهو الطبية على تعاونه ، بما في ذلك تجنيد ومتابعة المرضى الذين يعانون من جروح القدم السكرية. يشكر المؤلفون أيضا المرضى الذين شاركوا في مسح احتياجات المرضى أثناء تصميم هذه الدراسة.
يعلن المؤلف (المؤلفون) عن استلام الدعم المالي التالي للبحث والتأليف و / أو نشر هذه المقالة: المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية في الصين 82172224 ، وبرنامج أبحاث الدراسات العليا وابتكار الممارسات في مقاطعة جيانغسو (SJCX22-1271) ، ولجنة الابتكار والتكنولوجيا (Health@InnoHK).
Materials
| Silver Iin Wound Dressing | Shandong Cheerain Medical Co.,Ltd. | 20152640521 | Sterile silver ion dressing for medical use (Type F) 10 cm x 10 cm |
| Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Injection | Shandong Qilu Cell Therapy Engineering Technology Co., Ltd. | 32183185-X | Main components: human umbilical cord mesenchymal stem cells. Pharmacological effect: non-specific immunomodulator can enhance the secretion of growth factor, vasoactive factor and anti-inflammatory factor, improve the anti infection ability of human body, eliminate inflammation, promote angiogenesis and ulcer healing. |
| Sterile mesh film transparent dressing | Smith & Nephew | 20162644490 | Sterile mesh film transparent dressing (used for wound area measurement) 6 cm x 7 cm |
References
- Sun, H., et al. IDF diabetes atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Research and Clinical Practice. 183, 109119 (2022).
- Volmer-Thole, M., Lobmann, R. Neuropathy and diabetic foot syndrome. International Journal of Molecular Sciences. 17 (6), 917 (2016).
- Boulton, A. J. The pathway to foot ulceration in diabetes. The Medical Clinics of North America. 97 (5), 7755-7790 (2013).
- Kumar, S., et al. The prevalence of foot ulceration and its correlates in type 2 diabetic patients: a population-based study. Diabetic Medicine. 11 (5), 480-484 (1994).
- Margolis, D. J., Jeffcoate, W. Epidemiology of foot ulceration and amputation: Can global variation be explained. The Medical Clinics of North America. 97 (5), 791-805 (2013).
- Burgess, J. L., Wyant, W. A., Abdo Abujamra, B., Kirsner, R. S., Jozic, I. Diabetic wound-healing science. Medicina. 57 (10), 1072 (2021).
- Behr, B., Ko, S. H., Wong, V. W., Gurtner, G. C., Longaker, M. T. Stem cells. Plastic and Reconstructive Surgery. 126 (4), 1163-1171 (2010).
- Moon, K. C., et al. Potential of allogeneic adipose-derived stem cell-hydrogel complex for treating diabetic foot ulcers. Diabetes. 68 (4), 837-846 (2019).
- Bacakova, L., et al. Stem cells: Their source, potency and use in regenerative therapies with focus on adipose-derived stem cells – A review. Biotechnology Advances. 36 (4), 1111-1126 (2018).
- Dulchavsky, D., et al. marrow-derived stromal cells (BMSCs) interact with fibroblasts in accelerating wound healing. Journal of Investigative Surgery. 21 (5), 270-279 (2008).
- Hu, Y., et al. Exosomes derived from pioglitazone-pretreated MSCs accelerate diabetic wound healing through enhancing angiogenesis. Journal of Nanobiotechnology. 19 (1), 150 (2021).
- Meng, F., et al. CircARHGAP12 triggers mesenchymal stromal cell autophagy to facilitate its effect on repairing diabetic wounds by sponging miR-301b-3p/ATG16L1 and miR-301b-3p/ULK2. The Journal of Investigative Dermatology. 142 (7), 1976.e4-1989.e4 (2022).
- Shen, C., et al. Exosomal microRNA rectangle93 rectangle3p secreted by bone marrow mesenchymal stem cells downregulates apoptotic peptidase activating factor 1 to promote wound healing. Bioengineered. 13 (1), 27-37 (2022).
- Alberti, K. G., Zimmet, P. Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabetic Medicine. 15 (7), 539-553 (1998).
- Lijmer, J. G., Hunink, M. G., vanden Dungen, J. J., Loonstra, J., Smit, A. J. ROC analysis of noninvasive tests for peripheral arterial disease. Ultrasound in Medicine & Biology. 22 (4), 391-398 (1996).
- Wagner Jr, F. W. The dysvascular foot: A system for diagnosis and treatment. Foot & Ankle. 2 (2), 64-122 (1981).
- Griffin, J. W., Tolley, E. A., Tooms, R. E., Reyes, R. A., Clifft, J. K. A comparison of photographic and transparency-based methods for measuring wound surface area. Physical Therapy. 73 (2), 117-122 (1993).
- Lipsky, B. A., et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Plastic and Reconstructive Surgery. 117 (7 Suppl), 212S-238S (2006).
- Huang, Y. Y., et al. Effect of a novel macrophage-regulating drug on wound healing in patients with diabetic foot ulcers: A randomized clinical trial. JAMA Network Open. 4 (9), e2122607 (2021).
- Yarahmadi, A., et al. The effect of platelet-rich plasma-fibrin glue dressing in combination with oral vitamin E and C for treatment of non-healing diabetic foot ulcers: A randomized, double-blind, parallel-group, clinical trial. Expert Opinion on Biological Therapy. 21 (5), 687-696 (2021).
- Virador, G. M., de Marcos, L., Virador, V. M. Skin wound healing: Refractory wounds and novel solutions. Methods in Molecular Biology. 1879, 221-241 (2019).
- Um, S., Ha, J., Choi, S. J., Oh, W., Jin, H. J. Prospects for the therapeutic development of umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells. World Journal of Stem Cells. 12 (12), 1511-1528 (2020).
- Xiao, M., et al. Dynamic biological characteristics of human bone marrow hematopoietic stem cell senescence. Scientific Reports. 12, 17071 (2022).
- Zhang, Z., et al. Safety and immunological responses to human mesenchymal stem cell therapy in difficult-to-treat HIV-1-infected patients. AIDS. 27 (8), 1283-1293 (2013).
- Wu, M., et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cell promotes angiogenesis via integrin beta1/ERK1/2/HIF-1alpha/VEGF-A signaling pathway for off-the-shelf breast tissue engineering. Stem Cell Research & Therapy. 13 (1), 99 (2022).
- Li, K., et al. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of the extracellular vesicles derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells on osteoarthritis via M2 macrophages. Journal of Nanobiotechnology. 20 (1), 38 (2022).
- Qin, H. L., Zhu, X. H., Zhang, B., Zhou, L., Wang, W. Y. Clinical evaluation of human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation after angioplasty for diabetic foot. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 124 (8), 497-503 (2016).
- Cai, J., et al. Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established Type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care. 39 (1), 149-157 (2016).
