تحضير الأزيريدين غير المنشط Enantiopure وتخليق البيماميد B و D و epiallo-isomuscarine
Summary
في هذه الدراسة ، نقوم بإعداد كل من enantiomers من aziridine-2-carboxylate ، والتي تستخدم في التوليف غير المتماثل للقلويدات ، بما في ذلك biemamide B و D ، و (-)-epiallo-isomuscarine.
Abstract
الأزيريدين المحتوية على النيتروجين غير المتجانسة ذات قيمة صناعية كبيرة لإعداد الجزيئات الحلقية وغير الحلقية. ومع ذلك ، من الصعب جدا والشاق صنع الأزيريدين في أشكال نقية بصريا على نطاق واسع لتطبيق التوليف غير المتماثل لمركبات آزا. لحسن الحظ ، حققنا بنجاح كل من enantiomers (2R) – و (2S) – aziridine-2-carboxylates مع مجموعة α-methylbenzyl المتبرعة بالإلكترون في النيتروجين الدائري كأزيريدين غير نشط. تحتوي أزيريدين البدء هذه على مجموعتين وظيفيتين متميزتين – حلقة ثلاثية الأعضاء شديدة التفاعل وكربوكسيلات متعدد الاستخدامات. وهي قابلة للتطبيق في فتح الحلقة أو تحويل الحلقة مع الأزيريدين وفي تحويل المجموعة الوظيفية إلى الآخرين من الكربوكسيلات. تم استخدام كل من هذه enantiomers في إعداد المركبات الأمينية غير الحلقية المهمة بيولوجيا و / أو aza-heterocyclic بطريقة غير متماثلة. وعلى وجه التحديد، يصف هذا التقرير أول توليف غير متماثل ملائم لكل من مضادات التخدير للمنتجات الطبيعية البحرية من نوع 5 و 6 ديهيدرووراسيل بيماميد B و D كمثبطات محتملة β TGF. يتكون هذا التوليف من تفاعل ريجيو وتفاعل فتح الحلقة الانتقائي المجسمة لأزيريدين -2-كربوكسيلات والتكوين اللاحق ل 4-aminoteterahydropyrimidine-2,4-dione. وتناول مثال آخر في هذا البروتوكول تفاعل موكاياما الانتقائي النمطي للغاية لأزيريدين -2-كربوكسيلات وإثير سيليل إينول، بعد فتح حلقة الأزيريدين داخل الجزيئية لتوفير وصول سهل وسهل إلى (-)-epiallo-isomuscarine.
Introduction
توجد حلقات صغيرة تتكون من السيكلوبروبان والأوكسايران والأزيريدين في مركبات مختلفة مثل المنتجات الطبيعية والأدوية 1,2. يتم استخدامها في المقام الأول كمواد أولية تستغل سلالة الحلقة. من بين المركبات ثلاثية الحلقات ، تمت دراسة أزيريدين على نطاق أقل على نطاق أقل بسبب عدم استقراره وتفاعله الذي لا يمكن السيطرة عليه3. كما هو موضح في خرائط الجهد الكهروستاتيكي (الشكل 1) ، فإن المجموعة المرتبطة بالنيتروجين الحلقي الأزيريدين ، سواء كانت تتبرع بالإلكترون أو تجذب الإلكترون ، تجعل أساسيات النيتروجين مختلفة. يوفر هذا الاختلاف تباينا صارخا مع التفاعل والانتقائية للأزيريدين المقابلين.
الشكل 1: الهياكل الكيميائية للأزيريدين “المنشطة” و “غير المنشطة” وخرائط الجهد الكهروستاتيكي لأمثلتها التمثيلية N-methylaziridine و N-acetylaziridine4. وقد عدل هذا الرقم بإذن من رانجيث وآخرين(4). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
عندما يحتوي النيتروجين الحلقي على مجموعة سحب الإلكترون ، مثل السلفونات والفوسفونات والكاربامات ، فإننا نسميها أزيريدين “منشطة”. هذا هو رد فعل بسهولة مع nucleophiles للتعويض عن عدم استقرارها مع نطاق محدود من regiochemistry. يتم تحضير هذه الأزيريدين المنشطة من خلال طرق حفازة مختلفة وتستخدم كمادة أولية. وقد تعامل الكثير من كيمياء الأزيريدين الحديثة مع هذه الأزيريدين المنشطة. ومع ذلك ، يعاني الأزيريدين المنشط من قيود معينة ناتجة عن عدم استقراره ونطاق رد فعله المحدود لفتحة الحلقة. من ناحية أخرى، فإن الأزيريدين الذين يحملون بدائل للتبرع بالإلكترونات، مثل الألكيل أو مجموعات الألكيل البديلة، في النيتروجين الحلقي المسمى “غير المنشط”4، مستقر نسبيا في معظم الظروف ويمكن تركه على مقاعد البدلاء لفترة طويلة دون تحلل كبير. تحدث تفاعلات فتح الحلقة المحبة للنواة للأزيريدين غير المنشط عن طريق تكوين أيونات الأزيريدينيوم. معظم تفاعلات فتح حلقة أزيريدين وتحولات الحلقة تستمر بطريقة كيميائية ريجيوكيميائية عالية. ومع ذلك ، يناقش عدد قليل جدا من تقارير الأدبيات إعداد أزيريدين نقي بصريا غير منشط مع بدائل في مواضع C2 أو C3 5,6.
توضح هذه الورقة التحضير الناجح لمشتقات أزيرال أزيريدين -2-كربوكسيلات المحتوية على مجموعة α-ميثيل بنزيل، وتحديدا (-)-المنثول (1 R)-فينيل إيثيل أزيريدين -2-كربوكسيلات كخليط دياستيريوميريك له، من تفاعل 2,3-ثنائي برومو بروبيونات و(1R)-فينيل إيثيلامين. ومن هذا الخليط الدياستيريومي، تم الحصول على إنانتيوبيور (1 R)-فينيل إيثيل-(2R)- و(2S)-أزيريدين-2-كربوكسيلات كاسترات (-)-mentholyl الخاصة بهم في أشكال نقية بصريا عن طريق إعادة التبلور الانتقائي من MeOH و n-pentane على مقاييس متعددة الكيلوغرامات (الشكل 1)7. يمكن تحويل استرات المنثول (-) بسهولة إلى استرات الإيثيل أو الميثيل الخاصة بها عن طريق الاسترة في وجود المغنيسيوم أو كربونات البوتاسيوم7. يمكن أيضا تحضير هذه المركبات بسهولة على نطاق مختبري من تفاعلات ألكيل 2,3-ديبروموبروبيونات أو ثلاثي الفينيل من α-كيتوستر مع شيرال 2-فينيل إيثيلامين متبوعا بفصل خليط دياستيريومريك باستخدام كروماتوغرافيا عمود فلاش بسيطة8.
بمجرد أن يكون لدينا enantiopure chiral aziridine-2-carboxylate ، يمكننا توليف العديد من الجزيئات المستهدفة المهمة بيولوجيا المحتوية على النيتروجين الدوري وغير الحلقي بناء على تحولات المجموعة الوظيفية للكربوكسيلات وتفاعلات فتح حلقة الأزيريدين الانتقائية والنمطية للغاية 6,9,10. تم تطبيق أول توليف غير متماثل مناسب لكل من enantiomers من 5 ، 6-dihydrouracil-type Marine Natural Products biemamide B و D كمثبطات TGF-β المحتملة11,12. ثانيا ، تم تحقيق التوليف الانتقائي الدياستيري للكيتونات β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxy من خلال تفاعل Mukaiyama aldol من 1-(1-phenylethyl)-aziridine-2-carboxaldehyde النقي بصريا ومختلف silanes enol في وجود ZnCl 2 ، في غلة عالية (>82٪) مع انتقائية نمطية مثالية تقريبا (98:2 dr) عبر حالة انتقالية يتم التحكم فيها بالاستخلاب . تم استخدام هذه للتخليق غير المتماثل لقلويدات epiallo-isomuscarine 13,14,15.
Protocol
Representative Results
Discussion
الأزيريدين كدورات غير متجانسة تحتوي على ثلاثة أعضاء تحتوي على النيتروجين لديها إمكانات هائلة لبدء الحياة القتالية الاصطناعية أو الوسيطة لإعداد جزيئات عضوية غنية بالنيتروجين. استنادا إلى المجموعة التي تحمل النيتروجين الحلقي ، يتم تصنيفها على أنها أزيريدينات “منشطة” و “غير منشطة” يختلف تف…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تم دعم هذا البحث من قبل المؤسسة الوطنية للبحوث في كوريا (NRF-2020R1A2C1007102 و 2021R1A5A6002803) مع مركز الاتجاهات الجديدة في التوليف العضوي ومنحة HUFS 2022.
Materials
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57051-6 | |
| 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride | TCI | 424331-25 g | CAS No: 25952-53-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1 kg | CAS No: 123-91-1 |
| 1-Hydroxybenzotriazole hydrate | Aldrich | 219-989-7-50 g | CAS No: 123333-53-9 |
| 2,6-Lutidine | Alfa Aesar | A10478-AP, 500 mL | CAS No: 108-48-5 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18 L | CAS No: 75-05-8 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, | 15G-744-25 g | CAS No: 2206-26-0 |
| Aluminum chloride hexahydrate | Aldrich | 231-208-1, 500 g | CAS No : 7784-13-6 |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, | 100 g | CAS No: 865-49-6 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18 L | CAS No: 75-09-2 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, | 25 g | CAS No: 2206-27-1 |
| Ethanol | EMSURE | 1009831000,1L | CAS No: 64-17-5 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18 L | CAS No: 141-78-6 |
| High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100 g | CAS No: 16853-85-3 |
| L-Selectride, 1 M solution in THF | Acros | 176451000, 100 mL | CAS No: 38721-52-7 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18 L | CAS No: 67-56-1 |
| N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine | TCI | F08825G-5 g | CAS No: 35737-10-1 |
| N-Ethyldiisopropylamine | Aldrich | 230-392-0, 100 mL | CAS No: 7087-68-5 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18 L | CAS No: 110-54-3 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250 g | CAS No: 485-47-2 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5 g | CAS No: 123-11-5 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100 g | CAS No: 51429-74-4 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500 g | CAS No: 26628-22-8 |
| Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil | Sigma-Aldrich | 452912-100 G | CAS No: 7646-69-7 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1 kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1 kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% | Aldrich | 274-102-0, 25 g | CAS NO: 69739-34-0 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18 L | CAS No: 109-99-9 |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1 L | CAS No: 121-44-8 |
| UV light | Korea Ace Sci | TN-4C | 254 nm |
| Zinc chloride, anhydrous, 98+% | Alfa Aesar | A16281-22100 g | CAS No : 7646-85-7 |
References
- Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672 (1945).
- Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
- D’hooghe, M., Ha, H. -. J. . Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , (2016).
- Ranjith, J., Ha, H. -. J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744 (2021).
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
- Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
- Lee, W. K., Ha, H. -. J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
- Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
- Ha, H. -. J., Jung, J. -. H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
- Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
- Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
- Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
- Srivastava, N., Ha, H. -. J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).
- Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
- Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).
