Herstellung von enantiopuren nicht-aktivierten Aziridinen und Synthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin

Summary

In dieser Studie stellen wir sowohl Enantiomere von Aziridin-2-carboxylat her, die bei der asymmetrischen Synthese von Alkaloiden, einschließlich Biemamid B und D, als auch (-)-Epiallo-Isomuscarin verwendet werden.

Abstract

Stickstoffhaltige heterocyclische Aziridine sind synthetisch sehr wertvoll für die Herstellung von azacyclischen und acyclischen Molekülen. Es ist jedoch sehr schwierig und mühsam, Aziridine in optisch reiner Form in großem Maßstab herzustellen, um eine asymmetrische Synthese von Azaverbindungen anzuwenden. Glücklicherweise gelang es uns, sowohl Enantiomere (2R)- als auch (2S)-aziridin-2-carboxylate mit der elektronenspendenden α-Methylbenzylgruppe am Ringstickstoff als nicht aktivierte Aziridine zu erreichen. Diese Startaziridine haben zwei verschiedene funktionelle Gruppen – hochreaktiver dreigliedriger Ring und vielseitiges Carboxylat. Sie sind in der Ringöffnung oder Ringtransformation mit Aziridin und in der funktionellen Gruppentransformation zu anderen aus Carboxylat anwendbar. Beide Enantiomere wurden bei der Herstellung von biologisch wichtigen aminoacyclischen und/oder aza-heterocyclischen Verbindungen in asymmetrischer Weise verwendet. Insbesondere beschreibt dieser Bericht die erste zweckmäßige asymmetrische Synthese beider Enantiomere der 5 ,6-Dihydrouracil-marinen Naturstoffe Biemamid B und D als potenzielle TGF-β-Inhibitoren. Diese Synthese bestand aus der Regio- und der stereoselektiven Ringöffnungsreaktion von Aziridin-2-carboxylat und der anschließenden Bildung von 4-Aminoteterahydropyrimidin-2,4-dion. Ein weiteres Beispiel in diesem Protokoll befasste sich mit einer hochstereoselektiven Mukaiyama-Reaktion von Aziridin-2-Carboxylat und Silylenolether nach intramolekularer Aziridinringöffnung, um einen einfachen und einfachen Zugang zu (-)-Epiallo-Isomuscarin zu ermöglichen.

Introduction

Kleine Ringe, die aus Cyclopropanen, Oxiranen und Aziridinen bestehen, finden sich in verschiedenen Verbindungen wie Naturstoffen und Medikamenten ^1,2. Sie werden vor allem als Ausgangsstoffe für die Verwertung ihrer Ringsorte verwendet. Unter den Drei-Ring-Verbindungen wurde Aziridin aufgrund seiner Instabilität und unkontrollierbaren Reaktivität weniger umfassend untersucht³. Wie in den elektrostatischen Potentialkarten gezeigt (Abbildung 1), macht eine Gruppe, die an den Aziridin-Ring-Stickstoff gebunden ist, ob elektronenspendend oder elektronenanziehend, die Basizität von Stickstoff unterschiedlich. Dieser Unterschied bildet einen markanten Kontrast zur Reaktivität und Selektivität der entsprechenden Aziridine.

Abbildung 1: Chemische Strukturen von “aktivierten” und “nicht aktivierten” Aziridinen und elektrostatische Potentialkarten ihrer repräsentativen Beispiele N-Methylaziridin und N-Acetylaziridin⁴. Diese Figur wurde mit Genehmigung von Ranjith et ^al.4 modifiziert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Wenn der Ringstickstoff eine elektronenentziehende Gruppe wie Sulfonat, Phosphonat und Carbamat hat, nennen wir ihn “aktiviertes” Aziridin. Dies ist bei Nucleophilen leicht reaktiv, um seine Instabilität mit einem begrenzten Umfang der Regiochemie auszugleichen. Diese aktivierten Aziridine werden durch verschiedene katalytische Methoden hergestellt und als Ausgangsmaterial verwendet. Ein Großteil der neueren Aziridinchemie hat sich mit diesen aktivierten Aziridinen befasst. Aktivierte Aziridine leiden jedoch unter bestimmten Einschränkungen, die sich aus ihrer Instabilität und dem begrenzten Reaktionsumfang der Ringöffnung ergeben. Auf der anderen Seite sind Aziridine, die elektronenspendende Substituenten wie Alkyl oder substituierte Alkylgruppen tragen, am Ring Stickstoff, der als “nicht aktiviert” bezeichnet ^wird4, unter den meisten Umständen relativ stabil und können lange Zeit ohne signifikante Zersetzung auf der Bank belassen werden. Die nukleophilen Ringöffnungsreaktionen von nicht aktiviertem Aziridin treten über die Bildung von Aziridinium-Ionen auf. Die meisten Reaktionen der Aziridin-Ringöffnung und Ringtransformationen verlaufen in einer stark regiochemischen Weise. Allerdings wird in nur sehr wenigen Literaturberichten die Herstellung von optisch reinen nicht aktivierten Aziriden mit Substituenten an den C2- oder C3-Positionen ^5,6 diskutiert.

Diese Arbeit zeigt die erfolgreiche Herstellung von α-Methylbenzylgruppen-haltigen chiralen Aziridin-2-carboxylat-Derivaten, insbesondere (-)-Mentholyl(1 R)-phenylethylaziridin-2-carboxylates als diastereomeres Gemisch, aus der Reaktion von 2,3-Dibrompropionat und (1R)-Phenylethylamin. Aus diesem diastereomeren Gemisch wurden enantiopure (1 R)-phenylethyl-(2R)- und (2S)-aziridin-2-carboxylate als ihre (-)-Mentholylester in optisch reiner Form durch selektive Rekristallisation aus MeOH und n-Pentan auf Mehrhundert-Kilo-Skalen erhalten (Abbildung 1)⁷. Diese (-)-Mentholylester können durch Umesterung in Gegenwart von Magnesium oder Kaliumcarbonat⁷ leicht in ihre Ethyl- oder Methylester umgewandelt werden. Diese Verbindungen können auch leicht im Labormaßstab aus den Reaktionen von Alkyl-2,3-Dibrompropionaten oder der Vinyltriflate von α-Ketoester mit chiralem 2-Phenylethylamin hergestellt werden, gefolgt von einer Trennung des diastereomeren Gemisches mittels einfacher ^{Blitzsäulenchromatographie 8}.

Sobald wir enantioreines chirales Aziridin-2-carboxylat haben, können wir verschiedene zyklische und acyclische stickstoffhaltige biologisch wichtige Zielmoleküle synthetisieren, die auf funktionellen Gruppentransformationen von Carboxylat und hochregio- und stereoselektiven Aziridin-Ringöffnungsreaktionen basieren ^6,9,10. Die erste zweckmäßige asymmetrische Synthese wurde sowohl für Enantiomere der 5,6-Dihydrouracil-marinen Naturstoffe Biemamid B und D als potentielle TGF-β-Inhibitoren^11,12 angewendet. Zweitens wurde die diastereoselektive Synthese von β-(Aziridin-2-yl)-β-hydroxyketonen durch Mukaiyama-Aldol-Reaktion von optisch reinem 1-(1-phenylethyl)-aziridin-2-carboxaldehyd und verschiedenen Enolsilanen in Gegenwart von ZnCl2 in hoher Ausbeute (>₈₂%) mit nahezu perfekter Stereoselektivität (98:2 dr) über einen chelatgesteuerten Übergangszustand erreicht. Diese wurden für die asymmetrische Synthese der Epiallo-Isomuscarin-Alkaloide^13,14,15 verwendet.

Protocol

1. Synthese der diastereomeren Mischung aus chiralem Aziridin(-)-Mentholylesterderivat (1) 2,3-Dibrompropan (-)-Mentholester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 equiv) und eine magnetische Rührstange in einen ofengetrockneten 250 ml Zweihals-Rundbodenkolben unter Stickstoffatmosphäre (N2) geben. Wasserfreies Acetonitril (60 ml) mit einer luftdichten Spritze in den Reaktionskolben geben. Dann das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad bei 0 °C abkühlen und das Reaktionsgemisch…

Representative Results

Hier berichten wir über die Synthese von enantiopuren Aziridin-2-carboxylaten. Die diastereomeren Gemische aus (R)-(1 R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat(2) und (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat (3) (4,1 g,90 %) wurden in quantitativer Ausbeute aus 2,3-Dibrompropan(-)-mentholylester und (1 R)-pheny…

Discussion

Aziridine als stickstoffhaltige dreigliedrige Heterocyclen haben ein enormes Potenzial für synthetische Ausgangsmartiale oder Zwischenprodukte, um stickstoffreiche organische Moleküle herzustellen. Basierend auf der Gruppe, die am Ring Stickstoff lagert, werden sie als “aktivierte” und “nicht aktivierte” Aziridine klassifiziert, deren chemische Reaktivität und Selektivität unterschiedlich sind. Es stehen jedoch nur sehr begrenzte Methoden zur Verfügung, um dieses wertvolle Aziridin in optisch aktiver Form herzustell…

Materials

(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%	Sigma-Aldrich	57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester	Sigma-Aldrich	57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride	TCI	424331-25 g	CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane	SAMCHUN	D0654-1 kg	CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate	Aldrich	219-989-7-50 g	CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine	Alfa Aesar	A10478-AP, 500 mL	CAS No: 108-48-5
Acetonitrile	SAMCHUN	A0127-18  L	CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3	Cambridge Isotope Laboratories,	15G-744-25 g	CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate	Aldrich	231-208-1, 500 g	CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer	Bruker	NA
Chloroform-d	Cambridge Isotope Laboratories,	100 g	CAS No: 865-49-6
Dichloromethane	SAMCHUN	M0822-18 L	CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6	Cambridge Isotope Laboratories,	25 g	CAS No: 2206-27-1
Ethanol	EMSURE	1009831000,1L	CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate	SAMCHUN	E0191-18 L	CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry	AB SCIEX	4800 Plus	High resolution mass spectra
JASCO P-2000	JASCO	P-2000	For optical rotation
Lithium aluminum hydride	TCI	L0203-100 g	CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF	Acros	176451000, 100 mL	CAS No: 38721-52-7
Methanol	SAMCHUN	M0585-18 L	CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine	TCI	F08825G-5 g	CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine	Aldrich	230-392-0, 100 mL	CAS No: 7087-68-5
n-Hexane	SAMCHUN	H0114-18 L	CAS No: 110-54-3
Ninhydrin	Alfa Aesar	A10409-250 g	CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde	aldrich	A88107-5 g	CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate	TCI	P1910-100 g	CAS No: 51429-74-4
Sodium azide	D.S.P	703301-500 g	CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil	Sigma-Aldrich	452912-100 G	CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide	DUKSAN	A31226-1 kg	CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate	SAMCHUN	S1011-1 kg	CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC)	Merck	100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%	Aldrich	274-102-0, 25 g	CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran	SAMCHUN	T0148-18 L	CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine	DAEJUNG	8556-4400-1 L	CAS No: 121-44-8
UV light	Korea Ace Sci	TN-4C	254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+%	Alfa Aesar	A16281-22100 g	CAS No : 7646-85-7