对映草非活化氮丙啶的制备及比咪咪唑B、D和 表皮异毒羯碱的合成
Summary
在这项研究中，我们制备了两种对映体-2-羧酸盐，用于生物碱的不对称合成，包括比咪胺B和D，以及（-）-表皮异毒羯碱。
Abstract
含氮杂环氮丙啶在合成上对于制备氮杂环和非环分子非常有价值。然而，大规模地制造光学纯形式的氮丙啶以应用氮杂化合物的不对称合成是非常困难和费力的。幸运的是，我们成功地实现了对映异构体（2R）-和（2S）-氮丙啶-2-羧酸盐，环氮上具有α-甲基苄基的电子供体作为非活化的氮丙啶。这些起始氮丙啶具有两个不同的官能团 – 高反应性的三元环和多功能羧酸盐。它们适用于阿齐啶的开环或环转化，以及羧酸盐对其他物的官能团转化。这两种对映异构体都以不对称的方式用于制备生物学上重要的氨基无环和/或氮杂环化合物。具体而言，本报告描述了5，6-二氢尿嘧啶型海洋天然产物比咪酰胺B和D的对映异构体的首次权宜之计不对称合成作为潜在的TGF-β抑制剂。该合成包括氮丙啶-2-羧酸酯的管状和立体选择性开环反应以及随后形成4-氨基四氢嘧啶-2，4-二酮。该协议中的另一个例子涉及氮丙啶-2-羧酸酯和硅基烯醇醚的高度立体选择性Mukaiyama反应，在分子内齐啶环开口之后，提供容易和容易地获得（-）-表皮异毒羯碱。
Introduction
由环丙烷，环氧乙烷和氮丙啶组成的小环存在于各种化合物中，例如天然产物和药物1，2。它们主要用作利用其环应变的起始材料。在三环化合物中，由于丙啶的不稳定性和不可控的反应性，对阿齐啶的研究较少3.如静电势图（图1）所示，连接到氮丙啶环氮的基团，无论是电子供电子还是电子吸引，都使氮的碱度不同。这种差异与相应氮丙啶的反应性和选择性形成了鲜明的对比。
图1：“活化”和“非活化”氮丙啶的化学结构和它们代表性实例N-甲基氮丙啶和N-乙酰氮丙啶4的静电电位图。 这个数字是在Ranjith等人的许可下修改的。 请点击此处查看此图的大图。
当环氮具有吸电子基团时，例如磺酸盐，膦酸盐和氨基甲酸酯，我们称之为“活化”的氮丙啶。这很容易与亲核试剂反应，以补偿其不稳定性，而区域化学范围有限。这些活化的氮丙啶是通过各种催化方法制备的，并用作原料。最近的许多阿齐啶化学都涉及这些活化的阿齐啶。然而，活化的氮丙啶由于其不稳定性和环开口的反应范围有限而受到某些限制。另一方面，在称为“非活化”4的环氮中，含有供电子取代基的氮丙啶，如烷基或取代的烷基，在大多数情况下相对稳定，可以长时间留在工作台上而不会有明显的分解。非活化叠氮啶的亲核开环反应 通过 叠氮啶离子的形成发生。阿齐啶开环和环转化的大多数反应以高度区域化学的方式进行。然而，很少有文献报道讨论制备光学纯的非活化氮丙啶，其取代基位于C2或C3位5，6。
本文展示了由2，3-二溴丙酸和（1 R）-苯乙胺反应制备成功制备含α甲基苄基的手性氮丙啶-2-羧酸酯衍生物，特别是（-）-薄荷醇（1R）-苯乙啶-2-羧酸酯作为其对映异构体的混合物。从这种非对映异构体混合物中，通过从MeOH和正戊烷在数百公斤尺度上的选择性重结晶，以光学纯形式获得对映体（1R）-苯乙基-（2R）-和（2S）-氮丙啶-2-羧酸酯（图1）7。这些（-）-薄荷醇酯可以在镁或碳酸钾7存在下通过酯交换容易地转化为它们的乙基或甲基酯。这些化合物也可以在实验室规模上由烷基2，3-二溴丙酸酯或α-酮酯的乙烯基三氟甲磺酸酯与手性2-苯基乙胺的反应轻松制备，然后使用简单的闪速柱色谱8分离非对映异构体混合物。
一旦我们有了对映卤手性氮丙啶-2-羧酸酯，我们就可以基于羧酸盐的官能团转化和高区域选择性的氮丙啶环开口反应6，9，10合成各种环状和非环状含氮生物重要的靶分子。首次采用权宜之计不对称合成5， 6-二氢尿嘧啶型海洋天然产物比咪酰胺B和D的对映异构体作为潜在的TGF-β抑制剂11，12.其次，在ZnCl 2存在下，通过螯合控制过渡态，通过光学纯的1-（1-苯基乙基）-氮丙啶-2-甲醛与各种烯醇硅烷反应，在高收率（>82%）和几乎完美的立体选择性（98：2 dr）下，实现了对β-（叠氮嘧啶-2-基 β）-羟基酮的对映选择性合成。这些用于表皮异毒羯碱生物碱13，14，15的不对称合成。
Protocol
Representative Results
Discussion
阿齐啶作为含氮的三元杂环具有巨大的潜力，可用于合成起始马具或中间体，以制备富含氮的有机分子。根据环氮的基团，它们被分类为“活化”和“非活化”氮丙啶，其化学反应性和选择性不同。然而，非常有限的方法可以以光学活性形式制备这种有价值的氮丙啶。
本文的方案描述了一种大规模制备对映腭非活化氮丙啶的方法。首先，将（2 R）和对映体纯薄荷醇酯（2R<…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
该研究得到了韩国国家研究基金会（NRF-2020R1A2C1007102和2021R1A5A6002803）的支持，有机合成新方向中心和HUFS拨款2022。
Materials
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57051-6 | |
| 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride | TCI | 424331-25 g | CAS No: 25952-53-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1 kg | CAS No: 123-91-1 |
| 1-Hydroxybenzotriazole hydrate | Aldrich | 219-989-7-50 g | CAS No: 123333-53-9 |
| 2,6-Lutidine | Alfa Aesar | A10478-AP, 500 mL | CAS No: 108-48-5 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18 L | CAS No: 75-05-8 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, | 15G-744-25 g | CAS No: 2206-26-0 |
| Aluminum chloride hexahydrate | Aldrich | 231-208-1, 500 g | CAS No : 7784-13-6 |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, | 100 g | CAS No: 865-49-6 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18 L | CAS No: 75-09-2 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, | 25 g | CAS No: 2206-27-1 |
| Ethanol | EMSURE | 1009831000,1L | CAS No: 64-17-5 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18 L | CAS No: 141-78-6 |
| High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100 g | CAS No: 16853-85-3 |
| L-Selectride, 1 M solution in THF | Acros | 176451000, 100 mL | CAS No: 38721-52-7 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18 L | CAS No: 67-56-1 |
| N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine | TCI | F08825G-5 g | CAS No: 35737-10-1 |
| N-Ethyldiisopropylamine | Aldrich | 230-392-0, 100 mL | CAS No: 7087-68-5 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18 L | CAS No: 110-54-3 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250 g | CAS No: 485-47-2 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5 g | CAS No: 123-11-5 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100 g | CAS No: 51429-74-4 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500 g | CAS No: 26628-22-8 |
| Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil | Sigma-Aldrich | 452912-100 G | CAS No: 7646-69-7 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1 kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1 kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% | Aldrich | 274-102-0, 25 g | CAS NO: 69739-34-0 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18 L | CAS No: 109-99-9 |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1 L | CAS No: 121-44-8 |
| UV light | Korea Ace Sci | TN-4C | 254 nm |
| Zinc chloride, anhydrous, 98+% | Alfa Aesar | A16281-22100 g | CAS No : 7646-85-7 |
References
- Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672 (1945).
- Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
- D’hooghe, M., Ha, H. -. J. . Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , (2016).
- Ranjith, J., Ha, H. -. J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744 (2021).
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
- Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
- Lee, W. K., Ha, H. -. J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
- Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
- Ha, H. -. J., Jung, J. -. H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
- Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
- Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
- Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
- Srivastava, N., Ha, H. -. J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).
- Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
- Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).
