Enantioprepure Non-Aktive Aziridinlerin Hazırlanması ve Biemamid-B, D ve Epiallo-İzomuskarin Sentezi
Summary
Bu çalışmada, biemamid-B ve D dahil olmak üzere alkaloidlerin asimetrik sentezinde kullanılan aziridin-2-karboksilatın her iki enantiyomerini ve (-)-epiallo-izomuskarini hazırlamaktayız.
Abstract
Azot içeren heterosiklus aziridinler, azasiklik ve asiklik moleküllerin hazırlanması için sentetik olarak çok değerlidir. Bununla birlikte, aza bileşiklerinin asimetrik sentezini uygulamak için optik olarak saf formlarda aziridinler yapmak çok zor ve zahmetlidir. Neyse ki, halka azotunda elektron bağışlayan α-metilbenzil grubu ile hem enantiyomerleri (2R) hem de (2S)-aziridin-2-karboksilatları aktif olmayan aziridinler olarak başarıyla elde ettik. Bu başlangıç aziridinleri iki ayrı fonksiyonel gruba sahiptir: yüksek oranda reaktif üç üyeli halka ve çok yönlü karboksilat. Aziridin ile halka açma veya halka dönüşümünde ve karboksilattan başkalarına fonksiyonel grup dönüşümünde uygulanabilirler. Bu enantiyomerlerin her ikisi de biyolojik olarak önemli amino asiklik ve / veya aza-heterosiklik bileşiklerin asimetrik bir şekilde hazırlanmasında kullanılmıştır. Spesifik olarak, bu rapor, potansiyel TGF-β inhibitörleri olarak 5, 6-dihidrourasil tipi deniz doğal ürünleri biemamid-B ve D’nin her iki enantiyomerinin ilk uygun asimetrik sentezini açıklamaktadır. Bu sentez, aziridin-2-karboksilat’ın regio- ve stereoselektif halka açma reaksiyonundan ve ardından 4-aminoteterahidropirimidin-2,4-dionun oluşumundan oluşuyordu. Bu protokoldeki bir başka örnek, (-)-epiallo-izomuskarine kolay ve kolay erişim sağlamak için intramoleküler aziridin halka açılmasını takiben, aziridin-2-karboksilat ve silil enol eterin yüksek stereoselektif bir Mukaiyama reaksiyonunu ele aldı.
Introduction
Siklopropanlar, oksiranlar ve aziridinlerden oluşan küçük halkalar, doğal ürünler ve ilaçlar gibi çeşitli bileşiklerde bulunur 1,2. Öncelikle halka suşlarından yararlanan başlangıç malzemeleri olarak kullanılırlar. Üç halkalı bileşikler arasında, aziridin, kararsızlığı ve kontrol edilemeyen reaktivitesi nedeniyle daha az kapsamlı olarak incelenmiştir3. Elektrostatik potansiyel haritalarında gösterildiği gibi (Şekil 1), aziridin halka-azotuna bağlı bir grup, elektron bağışlayan veya elektron çeken olsun, azotun bazisitesini farklı kılar. Bu fark, karşılık gelen aziridinlerin reaktivitesine ve seçiciliğine çarpıcı bir kontrast sağlar.
Şekil 1: “Aktive edilmiş” ve “aktive edilmemiş” aziridinlerin kimyasal yapıları ve temsili örnekleri N-metileziridin ve N-asetilaziridin4’ün elektrostatik potansiyel haritaları. Bu rakam Ranjith ve ark.4’ün izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.
Halka azotu sülfonat, fosfonat ve karbamat gibi elektron çeken bir gruba sahip olduğunda, buna “aktive edilmiş” aziridin diyoruz. Bu, sınırlı bir regiokimya kapsamı ile kararsızlığını telafi etmek için nükleofiller ile kolayca reaktiftir. Bu aktif aziridinler çeşitli katalitik yöntemlerle hazırlanır ve başlangıç malzemesi olarak kullanılır. Son aziridin kimyasının çoğu, bu aktif aziridinlerle ilgilenmiştir. Bununla birlikte, aktif aziridinler, dengesizliklerinden ve halka açıklığının sınırlı reaksiyon kapsamından kaynaklanan belirli kısıtlamalara maruz kalmaktadır. Öte yandan, “aktive edilmemiş”4 olarak adlandırılan halka azotunda alkil veya ikame edilmiş alkil grupları gibi elektron bağışlayan ikame maddeleri taşıyan aziridinler, çoğu koşulda nispeten kararlıdır ve önemli bir ayrışma olmadan uzun süre tezgahta bırakılabilir. Aktif olmayan aziridinin nükleofilik halka açma reaksiyonları, aziridinyum iyonlarının oluşumu yoluyla meydana gelir. Aziridin halka açma ve halka dönüşümlerinin çoğu reaksiyonu oldukça regiokimyasal bir şekilde ilerler. Bununla birlikte, çok az sayıda literatür raporu, optik olarak saf aktive edilmemiş aziridinlerin C2 veya C3 pozisyonlarındaikame edici maddelerle hazırlanmasını tartışmaktadır 5,6.
Bu yazıda, α-metilbenzil grubu içeren kiral aziridin-2-karboksilat türevlerinin, özellikle (-)-mentolil (1 R)-feniletilaziridin-2-karboksilatların, diastereomerik karışımı olarak, 2,3-dibromopropiyonat ve (1R)-feniletilamin reaksiyonundan başarılı bir şekilde hazırlanması gösterilmektedir. Bu diastereomerik karışımdan, enantiyopure (1 R)-feniletil-(2R)- ve (2S)-aziridin-2-karboksilatlar, (-)-mentolil esterleri olarak, MeOH ve n-pentandan multi-yüz kiloluk ölçeklerde seçici yeniden kristalizasyon ile optik olarak saf formlarda elde edilmiştir (Şekil 1)7. Bu (-)-mentolil esterler, magnezyum veya potasyum karbonat7 varlığında transesterifikasyon yoluyla kolayca etil veya metil esterlerine dönüştürülebilir. Bu bileşikler ayrıca, alkil 2,3-dibromopropiyonatların reaksiyonlarından veya α-ketoesterin kiral 2-feniletilamin ile vinil triflatesinden laboratuvar ölçeğinde kolayca hazırlanabilir ve ardından diastereomerik karışımın basit flaş kolon kromatografisi8 kullanılarak ayrılması ile ayrılabilir.
Enantiyosaf kiral aziridin-2-karboksilatı aldıktan sonra, karboksilatın fonksiyonel grup dönüşümleri ve yüksek oranda regio- ve stereoselektif aziridin-halka açma reaksiyonları 6,9,10’a dayanan çeşitli siklik ve asiklik azot içeren biyolojik olarak önemli hedef molekülleri sentezleyebiliriz. İlk uygun asimetrik sentez, potansiyel TGF-β inhibitörleri olarak 5, 6-dihidrourasil tipi deniz doğal ürünleri biemamide B ve D’nin her iki enantiyomeri için de uygulandı11,12. İkincisi, β-(aziridin-2-yl)-β-hidroksi ketonların diyastereoselektif sentezi, ZnCl 2 varlığında, şelasyon kontrollü bir geçiş durumu ile neredeyse mükemmel stereoseçiciliğe (98: 2 dr) sahip yüksek verimde (>% 82) optik olarak saf 1-(1-feniletil)-aziridin-2-karboksaldehit ve çeşitli enol silanların Mukaiyama aldol reaksiyonu ile elde edilmiştir. Bunlar epiallo-izomuskarin alkaloidleri13,14,15’in asimetrik sentezi için kullanıldı.
Protocol
Representative Results
Discussion
Azot içeren üç üyeli heterosikluslar olarak aziridinler, azot bakımından zengin organik moleküller hazırlamak için sentetik başlangıç savaşçıları veya ara ürünleri için muazzam bir potansiyele sahiptir. Halka azotundaki grup yatağına bağlı olarak, kimyasal reaktivitesi ve seçiciliği farklı olan “aktive edilmiş” ve “aktive edilmemiş” aziridinler olarak sınıflandırılırlar. Bununla birlikte, bu değerli aziridini optik olarak aktif bir biçimde hazırlamak için çok sınırlı yöntemler me…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu araştırma, Kore Ulusal Araştırma Vakfı (NRF-2020R1A2C1007102 ve 2021R1A5A6002803) tarafından Organik Sentezde Yeni Yönler Merkezi ve HUFS Hibe 2022 ile desteklenmiştir.
Materials
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57051-6 | |
| 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride | TCI | 424331-25 g | CAS No: 25952-53-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1 kg | CAS No: 123-91-1 |
| 1-Hydroxybenzotriazole hydrate | Aldrich | 219-989-7-50 g | CAS No: 123333-53-9 |
| 2,6-Lutidine | Alfa Aesar | A10478-AP, 500 mL | CAS No: 108-48-5 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18 L | CAS No: 75-05-8 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, | 15G-744-25 g | CAS No: 2206-26-0 |
| Aluminum chloride hexahydrate | Aldrich | 231-208-1, 500 g | CAS No : 7784-13-6 |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, | 100 g | CAS No: 865-49-6 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18 L | CAS No: 75-09-2 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, | 25 g | CAS No: 2206-27-1 |
| Ethanol | EMSURE | 1009831000,1L | CAS No: 64-17-5 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18 L | CAS No: 141-78-6 |
| High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100 g | CAS No: 16853-85-3 |
| L-Selectride, 1 M solution in THF | Acros | 176451000, 100 mL | CAS No: 38721-52-7 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18 L | CAS No: 67-56-1 |
| N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine | TCI | F08825G-5 g | CAS No: 35737-10-1 |
| N-Ethyldiisopropylamine | Aldrich | 230-392-0, 100 mL | CAS No: 7087-68-5 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18 L | CAS No: 110-54-3 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250 g | CAS No: 485-47-2 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5 g | CAS No: 123-11-5 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100 g | CAS No: 51429-74-4 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500 g | CAS No: 26628-22-8 |
| Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil | Sigma-Aldrich | 452912-100 G | CAS No: 7646-69-7 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1 kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1 kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% | Aldrich | 274-102-0, 25 g | CAS NO: 69739-34-0 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18 L | CAS No: 109-99-9 |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1 L | CAS No: 121-44-8 |
| UV light | Korea Ace Sci | TN-4C | 254 nm |
| Zinc chloride, anhydrous, 98+% | Alfa Aesar | A16281-22100 g | CAS No : 7646-85-7 |
References
- Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672 (1945).
- Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
- D’hooghe, M., Ha, H. -. J. . Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , (2016).
- Ranjith, J., Ha, H. -. J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744 (2021).
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
- Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
- Lee, W. K., Ha, H. -. J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
- Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
- Ha, H. -. J., Jung, J. -. H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
- Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
- Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
- Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
- Srivastava, N., Ha, H. -. J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).
- Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
- Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).
