Preparazione di aziridine non attivate enantiopure e sintesi di biemamide B, D ed epiallo-isomuscarina

Summary

In questo studio, prepariamo sia enantiomeri di aziridina-2-carbossilato, che vengono utilizzati nella sintesi asimmetrica di alcaloidi, tra cui biemamide B e D, e (-)-epiallo-isomuscarina.

Abstract

Le aziridine eterocicliche contenenti azoto sono sinteticamente molto preziose per la preparazione di molecole azacicliche e acicliche. Tuttavia, è molto difficile e laborioso produrre aziridine in forme otticamente pure su larga scala per applicare la sintesi asimmetrica dei composti aza. Fortunatamente, abbiamo raggiunto con successo entrambi gli enantiomeri (2R) – e (2S) -aziridina-2-carbossilati con il gruppo α-metilbenzile che dona elettroni all’azoto dell’anello come aziridine non attivate. Queste aziridine di partenza hanno due gruppi funzionali distinti: anello a tre membri altamente reattivo e carbossilato versatile. Sono applicabili nell’apertura dell’anello o nella trasformazione dell’anello con aziridina e nella trasformazione del gruppo funzionale in altri dal carbossilato. Entrambi questi enantiomeri sono stati utilizzati nella preparazione di composti amminoaciclici e/o aza-eterociclici biologicamente importanti in modo asimmetrico. In particolare, questo rapporto descrive la prima sintesi asimmetrica espediente di entrambi gli enantiomeri di 5, prodotti naturali marini di tipo 6-diidrouracile biemamide B e D come potenziali inibitori del TGF-β. Questa sintesi consisteva nella reazione di apertura dell’anello regio- e stereoselettiva dell’aziridina-2-carbossilato e nella successiva formazione di 4-aminoteteraidropirimidina-2,4-dione. Un altro esempio in questo protocollo ha riguardato una reazione di Mukaiyama altamente stereoselettiva di aziridina-2-carbossilato e silil enol etere, seguendo l’apertura dell’anello aziridina intramolecolare per fornire un facile e facile accesso alla (-)-epiallo-isomuscarina.

Introduction

Piccoli anelli costituiti da ciclopropani, ossirani e aziridine si trovano in vari composti come prodotti naturali e farmaci ^1,2. Sono utilizzati principalmente come materiali di partenza sfruttando la loro tensione ad anello. Tra i composti a tre anelli, l’aziridina è stata studiata meno ampiamente a causa della sua instabilità e reattività incontrollabile³. Come mostrato nelle mappe del potenziale elettrostatico (Figura 1), un gruppo attaccato all’anello aziridina-azoto, sia che doni elettroni o che attiri elettroni, rende diversa la basicità dell’azoto. Questa differenza fornisce un contrasto sorprendente con la reattività e la selettività delle aziridine corrispondenti.

Figura 1: Strutture chimiche di aziridine “attivate” e “non attivate” e mappe del potenziale elettrostatico dei loro esempi rappresentativi N-metilaziridina e N-acetilaziridina⁴. Questa cifra è stata modificata con il permesso di Ranjith et ^al.4. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Quando l’azoto ad anello ha un gruppo di ritiro di elettroni, come solfonato, fosfonato e carbammato, lo chiamiamo aziridina “attivata”. Questo è prontamente reattivo con i nucleofili per compensare la sua instabilità con un ambito limitato di regiochimica. Queste aziridine attivate vengono preparate attraverso vari metodi catalitici e utilizzate come materiale di partenza. Gran parte della recente chimica dell’aziridina si è occupata di queste aziridine attivate. Tuttavia, le aziridine attivate subiscono alcune restrizioni derivanti dalla loro instabilità e dalla limitata portata di reazione dell’apertura dell’anello. D’altra parte, le aziridine che portano sostituenti che donano elettroni, come i gruppi alchilici o alchilici sostituiti, all’anello azoto chiamato “non attivato”⁴, sono relativamente stabili nella maggior parte delle circostanze e possono essere lasciate sul banco per lungo tempo senza una decomposizione significativa. Le reazioni nucleofile di apertura dell’anello dell’aziridina non attivata avvengono attraverso la formazione di ioni aziridinio. La maggior parte delle reazioni di apertura dell’anello aziridina e delle trasformazioni dell’anello procedono in modo altamente regiochimico. Tuttavia, pochissimi rapporti di letteratura discutono la preparazione di aziridine non attivate otticamente pure con sostituenti nelle posizioni C2 o C3 ^5,6.

Questo documento mostra la preparazione di successo di derivati del gruppo α-metilbenzile contenente aziridina-2-carbossilato, in particolare (-)-mentoloil (1R)-feniletilaziridina-2-carbossilati come miscela diastereomerica, dalla reazione del 2,3-dibromopropionato e (1R)-feniletilammina. Da questa miscela diastereomerica, enantiopuro (1R)-feniletil-(2R)- e (2S)-aziridina-2-carbossilati come loro esteri (-)-mentololica sono stati ottenuti in forme otticamente pure mediante ricristallizzazione selettiva da MeOH e n-pentano su scale multi-cento chili (Figura 1)⁷. Questi esteri (-)-mentolilici possono essere facilmente convertiti nei loro esteri etilici o metilici mediante transesterificazione in presenza di magnesio o carbonato di potassio⁷. Questi composti possono anche essere preparati facilmente su scala di laboratorio dalle reazioni degli alchili 2,3-dibromopropionati o del vinile triflato di α-chetoestere con 2-feniletilammina chirale seguita dalla separazione della miscela diastereomerica utilizzando la semplice cromatografia a colonna flash⁸.

Una volta che abbiamo enantiopura chirale aziridina-2-carbossilato, possiamo sintetizzare varie molecole bersaglio cicliche e acicliche contenenti azoto biologicamente importanti basate su trasformazioni di gruppi funzionali di carbossilato e reazioni di apertura dell’anello aziridina altamente regio– e stereoselettivo ^6,9,10. La prima sintesi asimmetrica espediente è stata applicata sia per gli enantiomeri di 5, 6-diidrouracile-tipo prodotti naturali marini biemamide B e D come potenziali inibitori del TGF-β^11,12. In secondo luogo, la sintesi diastereoselettiva di β-(aziridin-2-il)-β-idrossi chetoni è stata ottenuta dalla reazione aldolica di Mukaiyama di 1-(1-feniletil)-aziridina-2-carbossildeide otticamente pura e vari silani di enolo in presenza di ZnCl₂, in alta resa (>82%) con stereoselettività quasi perfetta (98:2 dr) attraverso uno stato di transizione controllato dalla chelazione. Questi sono stati utilizzati per la sintesi asimmetrica degli alcaloidi epiallo-isomuscarinici 13,14,15.

Protocol

1. Sintesi della miscela diastereomerica del derivato dell’estere chirale aziridina (-)-mentololica (1) Aggiungere 2,3-dibromopropano (-)-mentolo estere 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 equiv) e una barra di agitazione magnetica in un matraccio a fondo tondo a due colli da 250 mL essiccato al forno in atmosfera di azoto (N2). Aggiungere acetonitrile anidro (60 ml) al matraccio di reazione utilizzando una siringa ermetica. Quindi raffreddare la miscela di reazione a 0 °C …

Representative Results

Qui, riportiamo la sintesi di enantiopure aziridina-2-carbossilati. La miscela diastereomerica di (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (2) e (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloesil1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbossilato (3) (4,1 g, 90%) è stata preparata in resa quantitativa da estere 2,3 -dibromopropano (-)-mentololica estere e (1R)-feniletilammin…

Discussion

Le aziridine come eterocicli a tre membri contenenti azoto hanno un enorme potenziale per le marziali di partenza sintetiche o intermedi per preparare molecole organiche ricche di azoto. Sulla base del gruppo che porta all’anello azoto, sono classificati come aziridine “attivate” e “non attivate” la cui reattività chimica e selettività sono diverse. Tuttavia, sono disponibili metodi molto limitati per preparare questa preziosa aziridina in una forma otticamente attiva.

Il protocollo in ques…

Materials

(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%	Sigma-Aldrich	57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester	Sigma-Aldrich	57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride	TCI	424331-25 g	CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane	SAMCHUN	D0654-1 kg	CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate	Aldrich	219-989-7-50 g	CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine	Alfa Aesar	A10478-AP, 500 mL	CAS No: 108-48-5
Acetonitrile	SAMCHUN	A0127-18  L	CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3	Cambridge Isotope Laboratories,	15G-744-25 g	CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate	Aldrich	231-208-1, 500 g	CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer	Bruker	NA
Chloroform-d	Cambridge Isotope Laboratories,	100 g	CAS No: 865-49-6
Dichloromethane	SAMCHUN	M0822-18 L	CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6	Cambridge Isotope Laboratories,	25 g	CAS No: 2206-27-1
Ethanol	EMSURE	1009831000,1L	CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate	SAMCHUN	E0191-18 L	CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry	AB SCIEX	4800 Plus	High resolution mass spectra
JASCO P-2000	JASCO	P-2000	For optical rotation
Lithium aluminum hydride	TCI	L0203-100 g	CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF	Acros	176451000, 100 mL	CAS No: 38721-52-7
Methanol	SAMCHUN	M0585-18 L	CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine	TCI	F08825G-5 g	CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine	Aldrich	230-392-0, 100 mL	CAS No: 7087-68-5
n-Hexane	SAMCHUN	H0114-18 L	CAS No: 110-54-3
Ninhydrin	Alfa Aesar	A10409-250 g	CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde	aldrich	A88107-5 g	CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate	TCI	P1910-100 g	CAS No: 51429-74-4
Sodium azide	D.S.P	703301-500 g	CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil	Sigma-Aldrich	452912-100 G	CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide	DUKSAN	A31226-1 kg	CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate	SAMCHUN	S1011-1 kg	CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC)	Merck	100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%	Aldrich	274-102-0, 25 g	CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran	SAMCHUN	T0148-18 L	CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine	DAEJUNG	8556-4400-1 L	CAS No: 121-44-8
UV light	Korea Ace Sci	TN-4C	254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+%	Alfa Aesar	A16281-22100 g	CAS No : 7646-85-7