Summary
在这里，我们提出了一种主动位置回避测试的协议，这是一种为啮齿动物设计的依赖于海马体的空间学习范式。改变关键参数允许在治疗前后或随着时间的推移对动物进行重新测试。
Abstract
啮齿动物的海马体依赖性空间学习已经使用各种方法进行了测试。其中包括莫里斯水迷宫 （MWM）、Y 迷宫和新型物体定位 （NOL） 任务。最近，主动避让 （APA） 任务已被开发为这些更传统方法的替代方案。在 APA 任务中，小鼠必须使用放置在旋转竞技场周围的空间线索来避免静止的冲击区。由于有多个参数可以调整，因此 APA 任务已被证明是一种非常通用的方法。它适合于纵向和重复用于同一组小鼠。在这里，我们提供了一个详细的协议来成功执行 APA 任务。我们还强调了可用于检查空间学习的不同组成部分的替代 APA 方法。我们描述了数据收集和分析过程。讨论了 APA 任务期间的关键步骤，以增加成功执行测试的可能性。与更传统的空间导航测试相比，APA 任务有几个优点。它适用于老年小鼠或具有疾病表型（如阿尔茨海默病）的小鼠。任务的复杂性可以很容易地改变，允许测试各种小鼠品系。此外，APA 任务适用于测试接受过可能影响运动或神经功能（例如中风或创伤性脑损伤）的手术或实验干预的动物。
Introduction
主动位置回避 （APA） 是测试啮齿动物海马依赖性空间学习的有效工具 1,2,3,4。在 APA 任务期间，动物被放置在旋转的竞技场上，并需要使用视觉提示来定位自己并避免厌恶的休克区5。竞技场的旋转确保了鼠标不能使用特殊的导航方法，也不能使用气味标记，因为这些提示在平台上旋转，而冲击区保持静止5.改变竞技场的速度和方向，以及冲击区和视觉提示的位置，可以多次重新测试小鼠6,7,8。与莫里斯水迷宫 （MWM） 相比，APA 有几个明显的优势，莫里斯水迷宫 （MWM） 是使用最广泛的空间学习测试之一。重要的是，老鼠厌恶游泳，并发现 MWM 任务压力很大9.此外，据报道，老年小鼠在 MWM 任务10 期间漂浮，因此在许多情况下不适合作为空间学习任务。此外，由于MWM任务需要一个隐藏的浸没平台，以便小鼠在测试过程中进行定位。这就要求水是不透明的，这通常是通过添加白色油漆来实现的。在行为任务期间对动物进行跟踪和分析需要在受试者和周围环境之间有足够的对比度，将某些小鼠品系（如瑞士或BALB/c）排除在MWM中测试。在 APA 任务中，通过在网格下方添加黑色塑料来规避这个问题。
已经设计了多种 APA 范式来测试空间学习，展示了其作为有效行为工具的实用性。例如，空间学习的获取、保留和巩固通常是通过对动物的日常测试来实现的，这些测试的范围可以从 3-5 天 6,7,11,12 不等。记忆和学习是通过比较每个采集日收到的冲击次数来量化的。首次进入的时间和避免冲击区的最长时间也是重要的参数，可用于确定任务期间学习能力的变化。或者，可以通过进行一次 30 分钟的 APA 会话 2,13 来测试空间工作记忆，其中空间学习通过比较 5 分钟箱中的性能（例如冲击次数）来测量会话内的变化。
在本文中，我们将介绍 APA 任务，并重点介绍在执行此空间学习测试时必须考虑的关键特征。
Protocol
所有动物程序均由昆士兰大学动物伦理委员会根据澳大利亚国家健康和医学研究委员会的指南（批准号：QBI/189/15）批准。
1. APA房间布置
注意： APA 设备包括一个高架竞技场，该竞技场带有金属网格地板，由 32 厘米高的透明圆形边界包围。金属棒均匀分布（相距 0.5 厘米），直径为 0.3 厘米。
- 确保 APA 设备位于安装在天花板上的摄像机框架内。使用市售的动物追踪软件追踪老鼠。
- APA 竞技场通常以 1 rpm 的速度旋转，并在旋转竞技场内设置预先指定的 60° 静止冲击区。当鼠标进入冲击区时，发出 0.5 mA（60 Hz，500 ms）的轻度足部冲击。
- 确保冲击区的位置在测试过程中保持不变，并在实验装置中以电子方式设置。旋转竞技场将鼠标带入冲击区域，除非鼠标主动移动以避开它。
- 在与旋转平台相同高度的四个不同房间墙壁上放置四个新颖的视觉提示，通常距离竞技场 30-50 厘米。确保提示是中性色，例如黑白符号或打印在 A3 纸上并层压以便于清洁的形状（图 1A）。
- 确保房间的光强度在 30-70 勒克斯之间。 增加光强度会诱发类似焦虑的行为并减少探索。
- 在开始之前，打开 Tracker 程序并选择 APA 任务。
- 在 Tracker 2D 的选项中， 选择实验选项卡 。在这里，确保选择了 Place Avoidance- One Frame- Position Only 。这将允许配置所需的参数。保存配置文件并根据需要进行调整。
- 在 “实验 ”选项卡的“ 实验时间 ”框中设置实验持续时间。典型的实验持续时间为 600 秒或 10 分钟。
- 确保已选中 启用计时器 。如上所述，更改计时器区域中的冲击参数。
- 在“实验”选项卡的“房间框架”区域提供的空间中输入常见的实验详细信息。例如，确保“默认输出文件”名称中填充了日期、简单的实验标识符和测试日期。在名称末尾加上下划线“_”，以允许在实验过程中添加唯一的小鼠ID。
- 在 Room Frame 区域中还有 Targets 选项卡。单击 “编辑 ”按钮可确保整个竞技场都包含在感兴趣区域中。然后，选择 Arc 以提供冲击目标区域的大小和位置的可调整参数（图1B）。
- 打开 “跟踪 ”选项卡以调整参数以确保成功跟踪鼠标。对比盒具有深色或浅色选项，以允许深色（例如，C57Bl/6）或浅色（例如，BALB/c）小鼠。这在背景和老鼠之间形成了有效的对比。当使用白化病小鼠品系时，在竞技场下方放置一块黑色塑料，以实现这种对比度（图2）。
- 设置此区域中的鼠标大小和区域范围。设置这些参数以在竞技场中有效识别鼠标。或者，在按下 From Calibrator 按钮后设置这些选项。
- 选择 “来自校准器 ”按钮，确保竞技场完全位于感兴趣区域蒙版中。
- 在此选项卡中启动竞技场，以确保当竞技场旋转时，竞技场保持在蒙版中。此选项卡对于选择适当的对比度阈值也至关重要。移动 “阈值 ”窗格中的红线以调整对比度阈值。
注意： 图 3A 显示了最佳阈值选择，如鼠标所在的橙色实心区域和蓝色“X”所示。 图 3B 显示了一个较差的阈值，仅显示有斑点的橙色，没有“X”。
- 在此选项卡中启动竞技场，以确保当竞技场旋转时，竞技场保持在蒙版中。此选项卡对于选择适当的对比度阈值也至关重要。移动 “阈值 ”窗格中的红线以调整对比度阈值。
- 使用 “设备 ”选项卡，并使用速度按钮设置竞技场的旋转方向和速度。选择正速度和负速度，代表顺时针和逆时针旋转。在“ 电流源 ”部分中设置冲击强度。小鼠最常见的设置是 1 rpm 旋转和 0.5 mA 冲击。
- 在“ 电流源 ”选项卡中更改传递冲击的方式或时间。
- 确保选择“当前模式”以 跟踪相关模式。当鼠标进入电击区域时，这将提供电击。
- 选择 时间 以按照用户设置的时间间隔进行冲击。使用以前录制的轨迹通过选择 “从文件”来震动鼠标。这是为了提供一个轭状对照小鼠，在相同的持续时间和强度下承受相同数量的电击，与空间学习无关。
注意：文件输出和窗口选项卡允许将数据和视频文件保存在特定目录中。“文件输出”选项卡中的“从图像”按钮还允许感兴趣的区域捕获要选定的整个竞技场。
- 退到幕后，开始审判。实验者靠近竞技场的存在和任何不必要的噪音都可能影响动物的表现。
- 确保在试验期间限制任何噪音和气味，这可能会为鼠标提供另一个线索，影响它们的性能。减少这种情况的例子包括确保一个封闭的医疗废物箱，使用远离嘈杂实验室空间的房间，以及彻底清洁小鼠之间的设备。研究人员可以考虑使用白噪声发生器来掩盖不相关的外部噪声。
- 在整个行为测试期间，让家庭笼子垫料保持不变，因为这可能会提供新的刺激并影响行为。
- 为避免昼夜变化，请在每天的固定时间进行测试。
2. 习惯于实验者的操作
- 在测试前至少 2-3 天每天处理每只小鼠 30 秒至 1 分钟。动物处理可显着减少测试期间的压力和焦虑相关行为。
- 在习惯和测试期间，使用相同的实验室外套，避免使用强烈的除臭剂、古龙水或香水。
3. 适应APA竞技场（1天）
- 将鼠标带入前厅或测试室以适应。让鼠标习惯至少 30 分钟。在将小鼠带入适应之前，在前厅或测试室设置光强度。
- 设置 Tracker 软件。
- 创建特定于实验的文件夹。根据实验范式，每天或试验都有单独的文件夹。如上所述设置实验配置，并保存这些配置以备将来使用。
- 在开始试用之前，单击“ 文件 ”选项卡打开已保存的配置，然后单击“ 保存 ”符号，在新打开的窗口中添加唯一的鼠标 ID，然后按“ 播放 ”选项卡运行试用。
- 通过将鼠标暴露在旋转竞技场中 5 分钟而不产生冲击，使鼠标习惯于 APA 设备。
- 将鼠标从尾巴的底部提起，然后轻轻地将其放在戴手套的手上，将鼠标从家笼中取出。将鼠标运送到 APA 设备，并将其放置在远离冲击区的地方，面向墙壁。
- 退到幕后，开始审判。
- 在测试结束时，取出鼠标并返回到家笼子里。
- 收集所有尿液和粪便，并用 80% （v/v） 乙醇彻底清洁网格。
- 对所有小鼠重复步骤3.4-3.7。
4. 使用APA的获取培训（1-6天）
- 将房间照明设置为与居住日相同的条件。
- 将鼠标带入前厅或测试室，并让它适应至少 30 分钟。
- 如上所述设置跟踪器软件。
- 设置试用期的持续时间。
- 确保电流源已打开并设置（即 0.5 mA）。
- 将鼠标放在远离冲击区并面向墙壁的竞技场上。
- 退到窗帘后面，按下 播放 按钮开始审判。监视计算机屏幕上的鼠标，并在需要时进行干预。例如，老鼠没有受到冲击或显得压力过大，过度跳跃或发声就是证明。
- 在测试结束时，取出鼠标并返回到家笼子里。
注意：确保小鼠正在接收冲击并对冲击做出反应。小鼠通过向后退和发声来对电击做出反应。如果不是这种情况，他们可能不会受到冲击。这可能是由于网格上的粪便或由于跟踪不足。因此，如上所述，每次试验后清理网格并优化鼠标跟踪至关重要。
5. 反转获取培训（可选，1-6天）
- 在反转任务中，将冲击区域重新定位到新位置，通常与前一个位置成 180°。评估小鼠灵活学习新冲击区位置的能力。在反向学习期间，房间提示通常不会改变。
- 对所有小鼠重复步骤3.4-3.7。
6. 探针试用（可选，1天）
- 在探针试验中，测量到第一次进入的时间和/或避开冲击区的最长时间。
注意：这表示在采集阶段之后内存整合。训练有素的小鼠会避免长时间（>60秒）进入休克区，显示出空间学习的证据。 - 将房间的光线强度设置为采集培训当天的强度。
- 在测试室或前厅使小鼠习惯30分钟。
- 设置 Tracker 软件。
- 将试验持续时间设置为与先前进行的测试周期相同的时间（例如，10 分钟或 30 分钟，具体取决于试验参数）。
- 不要为这次试验带来冲击。
- 将鼠标放在厌恶冲击区的另一侧，面向墙壁。
- 开始审判，退到幕后。
- 确保有效跟踪鼠标。
- 在计算机屏幕上监视鼠标，并在鼠标进入冲击区时停止试验。一些研究人员更喜欢继续试验5分钟，以观察小鼠是否继续返回到休克区。
- 轻轻地拿起鼠标，然后回到家里的笼子里。
- 确保收集所有尿液和粪便，并用 80% （v/v） 乙醇彻底清洁网格。
7. 轨迹分析
注意：任务的性能可以通过不同的跟踪软件来实现。以下是如何使用随附的软件来确定 APA 任务期间的性能。在这种情况下，将使用 “跟踪分析 ”程序分析数据。
- 要分析数据，请打开 Track Analysis 程序，然后从主窗口的下拉菜单中选择 Avoidance 。
- 单击“ 添加任务 ”，将采集阶段保存的数据文件上传到新窗口中。在“ 组名称”中，创建要分析的组，例如，第 1 天或分析时间。
- 单击 “输出目录 ”以选择保存分析数据的位置。
- 通过单击“ 添加文件 ”选项卡并从本地驱动器中选择文件来添加要分析的文件。
- 通过单击 “设置时间 ”选项卡来设置要分析的时间。这提供了定义将要分析的周期的能力，即 0 到 600 秒。或者，在箱中分析数据，即 60 秒。
- 添加所有轨迹后，单击 “分析 ”选项卡，然后选择“ 运行分析 ”以分析数据。分析将生成多个文件夹。用于分析的数据将位于 TBLfiles 文件夹中。在电子表格中打开这些数据文件，并使用它们进行进一步分析，即成对比较或重复测量方差分析。
注意：该分析还将生成其他文件夹，包括 PS 文件，这些文件将在测试期间对小鼠进行单页描述，显示跟踪图和接收电击的位置。
Representative Results
在连续的获取试验中，具有完整空间学习能力的小鼠将显示出电击次数的减少（图4A）。同样，随着鼠标学会成功离开冲击区域，避免冲击区域的最长时间将增加（图4B）。然而，无法学习有效回避策略的小鼠将在每次采集试验中表现出恒定数量的冲击（图4A）。通常，无法识别休克区的小鼠在每次进入该区域时都会受到多次休克。追踪图可用于提供学习避开冲击区的小鼠（图4C）和无法避开冲击区的小鼠（图4D）的示例。在这两种情况下，这些跟踪图都代表采集的最后一天。图4C中的鼠标只受到2次冲击，如两个圆圈所示。另外，请注意，跟踪图显示鼠标大部分时间都停留在震荡区的另一侧，该震荡区由红色楔形表示。相反，图4D中的小鼠受到的冲击更多，轨迹图显示出无序的模式。无法成功学习避免休克区的小鼠的例子是那些由于年龄较大而减少海马神经发生的小鼠，如18个月大的小鼠所示（图4A，B-修改自Blackmore等人，2021年7），未成熟神经元的化学消融6或海马病变（参见Codd等人， 2020）8.
区分由于小鼠无法学习而导致的不成功的试验与由于设备设置失败而导致的试验是很重要的。由于设备故障导致结果不佳的两个最常见原因是鼠标跟踪不良（图 5A）或鼠标未受到冲击。跟踪不良可以防止鼠标在处于冲击区域时受到冲击。或者，当鼠标不在该区域时，跟踪不良可能会不准确地引起电击。在这两种情况下，这都会阻止老鼠制定有效的回避策略。可以通过调整“From Calibrator”选项卡中的阈值来解决跟踪不良问题。跟踪不良通常定义为在 10 分钟内出现超过 1000 个坏帧，并且很少发生。对于老年小鼠来说，跟踪不良可能成为一个问题，在那里可能会发展脱发。当受到冲击时，老鼠会通过紧张或有时发声来做出反应。鼠标通常会移动，即使是轻微的移动，也可以在实时跟踪软件上看到。当鼠标在冲击区域内完全静止时，将显示一条清晰的冲击线（图 5B）。这可能是由于减震箱未打开或粪便卡在杆之间，从而降低了传递给动物的减震幅度。
图 1：APA 设备、行为室和冲击区设置。 （A） 测试场地和房间设置的示例。APA设备被升高并放置在房间的中央，周围环绕着新颖的视觉提示。黑色和白色的视觉提示在与平台相同的高度使用。（B）. “实验”选项卡中的“目标”功能允许对整个竞技场进行屏蔽，并创建冲击区域的位置。在此示例中，在 270° 处创建了一个由红色楔形表示的冲击区域。请点击这里查看此图的较大版本.
图 2：白化小鼠品系的 APA 设置。 通过在 “跟踪 ”选项卡中选择“光照”选项并创建黑色竞技场背景，可以为白化病小鼠品系（例如 BALB/c）设置 APA 竞技场。黑色背景上的白化病小鼠可实现高对比度并提供更好的鼠标跟踪。 请点击这里查看此图的较大版本.
图 3：调整鼠标跟踪的阈值至关重要。 必须适当调整阈值，以确保在试验期间进行良好的动物追踪。通过移动 From Calibrator 选项卡中阈值窗格中的红线来调整阈值。 （A） 一个良好的阈值选择示例，对象上有一个橙色实心区域和一个蓝色 X。（B） 带有斑点橙色的不良阈值。跟踪不良会导致动物在竞技场中丢失，或者阻止鼠标在冲击区域受到冲击。 请点击这里查看此图的较大版本.
图 4：年轻（10 周）和老年（18 个月）小鼠在 5 天学习范式和 Trace 图上的表现比较。 （A） 在 5 天的测试中，与 18 个月大的小鼠相比，10 周龄的小鼠受到的冲击明显较少;请注意，在测试的第一天，两组之间接受的电击次数的差异很小，但是具有完整记忆的年轻小鼠比老年组更快地学会了避免进入电击区。（B） 最大避免时间计算为在 10 分钟试验期间避免电击所花费的最大时间。与老年小鼠相比，年轻的小鼠迅速学会了避免进入休克区，这表明年轻的小鼠正在有效地学习。（C） 此跟踪图中的小鼠仅受到两次冲击，如本次采集试验中的两个圆圈所示。这只老鼠还在震动区对面的竞技场上花费了更多的时间，震动区由红色楔子表示。（D）这只老鼠受到更多的冲击，并在靠近冲击区的地方花费了更多的时间，这表明这只老鼠没有实现空间学习。使用双向重复测量方差分析与 Bonferroni 事后检验来检验显着性。第<0.0001页。面板 A 和 B 修改自 Blackmore 等人 7。 请点击这里查看此图的较大版本.
图 5：追踪图在每次试验期间为每只小鼠提供重要信息。 （A） 请注意此跟踪示例中存在的直线。这是由于跟踪软件在任务期间错误地识别了鼠标。（B） 在审判期间进行良好跟踪的实例。 请点击这里查看此图的较大版本.
图 6：不同动物跟踪程序的跟踪可视化和热图。 （A） 程序 1 和 （B） 程序 2 都检测动物的位置和运动，以创建轨迹图，以目视检查动物是否学习了实验处理的任务或效果。这两个程序都显示了来自有效学习任务的动物的相同轨迹图。（三） 还可以创建热图，这有助于识别热点和数据点的聚类。 请点击这里查看此图的较大版本.
Discussion
综上所述，主动位置回避测试是一种有效的空间学习任务，可用于多种小鼠品系和实验条件。APA 任务克服了与其他空间学习范式相关的限制14，例如 MWM，通过皮质醇水平9 测量，它对小鼠有压力。MWM 也不适合老年小鼠，据报道它们在任务10 期间会漂浮。尽管其他空间学习测试，如巴恩斯迷宫和新物体位置测试，压力较小，但它们受到在同一组小鼠上进行重复测试的频率的限制。因此，APA任务的主要优点是它可以多次使用，因为可以调整多个参数以保持新颖性。事实上，我们已经在同一组小鼠上使用 APA 任务多达 5 次，以检查海马消融的效果和运动8 的后续效果。在每种情况下，包括竞技场旋转、冲击区域和空间线索在内的参数在测试之间都发生了变化。这有效地确保了小鼠使用空间导航线索来重新学习任务，正如对照动物所证明的那样，从大量的冲击开始，然后在每个测试期的后续测试日中减少8。通常，在为期 5 天的测试范式结束时，我们认为任何在最后一天受到超过 10 次电击或最大避免时间小于 60 秒的动物都没有学习该范式。
除了能够轻松修改设置以允许多轮空间测试之外，APA 任务还确保鼠标必须使用空间导航来有效避开冲击区域。例如，动物必须使用外部线索来定位并避免通过远离静止的冲击区进入静止的冲击区5.由于竞技场是旋转的，动物不能使用特殊的导航方法，也不能使用气味等外感受线索，因为这些线索会随着竞技场旋转，而冲击区和空间线索保持静止5.
确保小鼠适当地适应研究人员和 APA 竞技场也很重要。足部电击的强度也需要优化，因为过低和过高的电击强度都会损害小鼠学习和执行任务的能力5.冲击强度通常设置为 0.5 mA，不应超过 0.7 mA。对于焦虑样行为增加的动物，考虑降低光强度和足部电击强度。在 APA 任务期间增加的焦虑可能表现为过度跳跃、在竞技场内不受控制的奔跑或长时间冻结。此处描述的协议使用了 0.5 mA 的电击强度，与以前用于 BALB/c 的强度相同，已知 BALB/c 具有更高的焦虑样行为15。
在这里，我们描述了由公司提供的动物跟踪软件，该软件提供了所使用的主动避让设备。替代视频跟踪软件也适用于分析行为表现。这些程序还可以在 APA 任务期间准确测量和分析鼠标性能。这些程序允许在 APA 竞技场内创建多个区域和位置来评估行为。APA 的竞技场设置由一个三角形冲击区组成，其中测量入口数量、首次进入的时间以及在冲击区花费的时间。也可以在竞技场内添加其他区域。例如，我们可以添加一个中心区域或一个与休克区相对的区域来测量花费的时间，并在这些区域中行驶的距离作为动物避开厌恶区的策略。这些程序跟踪鼠标的质心，然后将其保存并显示在参考框架上方以进行目视检查（图6A，B）。最后，还可以为个人和团体的表现创建密度热图（图6C）。
在执行 APA 任务时，存在需要解决的潜在问题。有时，由于对休克区无反应，需要将小鼠排除在分析之外。与往常一样，只有当它们满足预定义的异常值条件时，才应考虑排除，例如，与平均值相差 2 个标准差之外。复杂的行为任务（如APA）通常需要动物的高N值。我们建议在进行 APA 之前进行功效分析以计算适当的样本量。这将取决于所使用的菌株和治疗组。根据经验，我们发现在进行 APA 实验时，每组的 n 值为 10 或更多可提供足够的功效。此任务的主要问题是确保在任务期间对鼠标进行高质量的跟踪。应使用任务的习惯阶段来确认这种情况正在发生。老鼠对冲击没有反应通常是由于网格条之间的粪便。因此，在每只动物清洁钻机并清除任何粪便或尿液后，必须进行清洁。这也将减轻后续动物的压力。APA 任务通常涉及 5 天的范式，这可能为涉及有效时间少于 5 天的干预措施的研究带来一些局限性;然而，对于此类研究，仍然可以使用 30 分钟的单次教学法评估短期记忆或空间学习习得。
总之，本文详细介绍了如何设置和使用主动位置回避范式来测试小鼠的空间学习。改变条件以便可以测试不同颜色的多种小鼠品系的能力与其他更传统的空间测试（如MWM）相比是一个明显的优势。此外，多个参数的修改允许重复测试，以便在各种实验范式或生理衰老期间可以准确比较空间学习的变化。在很短的时间内，APA 测试已被证明是海马体依赖性空间学习的准确有效的替代方案。将来，APA任务可以作为一种可靠的方法，用于评估野生型和转基因小鼠认知和空间行为的治疗或运动干预。
Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
我们感谢昆士兰脑研究所 （QBI） 动物行为设施开发和维护本手稿中描述的设备。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Constant Current Source CS02 | BioSignal Group | N/A | Acton, Massachusetts, United States |
| Control Box | BioSignal Group | N/A | Acton, Massachusetts, United States |
| Ethovision | Noldus | version 16 | Wageningen, Netherlands |
| Shock Scrambler | BioSignal Group | N/A | Acton, Massachusetts, United States |
| Track Analysis | BioSignal Group | version 2.2 | Acton, Massachusetts, United States |
| Tracker Programme | BioSignal Group | version: 2.36 | Acton, Massachusetts, United States |
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