Syntese og oprensning af Iodoaziridines Inddragelse kvantitativ udvælgelse af det optimale stationære fase til kromatografi
Summary
En protokol til diastereoselektiv forberedelse af cis one-pot – N-TS-iodoaziridines beskrives. Den generation af diiodomethyllithium, tilføjelse til N-Ts aldiminer og ringslutning af amino perle-diiodide mellemliggende til iodoaziridines demonstreres. Også inkluderet er en protokol til hurtigt og kvantitativt vurdere den mest hensigtsmæssige stationære fase til oprensning ved kromatografi.
Abstract
Den meget diastereoselektiv fremstilling af cis – N-Ts-iodoaziridines ved reaktion af diiodomethyllithium med N-Ts aldiminer beskrevet. Diiodomethyllithium fremstilles ved deprotonering af diiodmethan med LiHMDS i en THF / diethylether blanding ved -78 ° C i mørke. Disse betingelser er afgørende for stabiliteten i Lichi 2 reagens genereres. Den efterfølgende dråbevis tilsætning af N-Ts aldiminer til den præformede diiodomethyllithium løsning giver en amino-diiodide mellemprodukt, der ikke isoleres. Hurtige opvarmning af reaktionsblandingen til 0 ° C fremmer ringdannelse til opnåelse iodoaziridines med eksklusive cis-diastereoselektivitet. Tilsætningen og ringslutningsprocedurer stadier af reaktionen medieres i en reaktionskolbe ved omhyggelig temperaturkontrol.
På grund af følsomheden af de iodoaziridines rensning, vurdering af egnede metoder til purification er påkrævet. En protokol til at vurdere stabiliteten af følsomme forbindelser til stationære faser for søjlekromatografi beskrives. Denne metode er egnet til at gælde for nye iodoaziridines eller andre potentielt følsomme nye forbindelser. Derfor kan denne metode finde anvendelse inden for rækkevidde af syntetiske projekter. Denne procedure indebærer første vurderingen af reaktionsudbyttet før oprensning ved 1H NMR-spektroskopi med sammenligning med en intern standard. Dele af urent produkt blanding udsættes derefter for opslæmninger af forskellige stationære faser egnede til kromatografi, i et opløsningsmiddel, der er egnet som eluent flash kromatografi. Efter omrøring i 30 min for at efterligne kromatografi, efterfulgt af filtrering, prøverne analyseres ved 1H NMR-spektroskopi. Beregnede udbytter for hver stationær fase sammenlignes derefter, der oprindeligt stammer fra den rå reaktionsblanding. De opnåede resultater giver en kvantitativ vurdering af than stabilitet af forbindelsen til de forskellige stationære faser; dermed kan vælges optimalt. Valget af basisk alumina modificeret til aktivitet IV, som en egnet stationær fase har tilladt isolation af visse iodoaziridines i fremragende udbytte og renhed.
Introduction
Formålet med denne metode er at forberede iodoaziridines der tilbyder potentiale for yderligere funktionalisering til aziridin derivater. Metoden indeholder en protokol til kvantitativ udvælgelse af den optimale stationære fase til kromatografi.
Aziridiner, som tre-leddede ringe, besidder iboende ring stamme, der gør dem vigtige byggesten i organisk kemi 1. De udviser en bred vifte af reaktivitet ofte involverer aziridinring åbning 2,3, især som mellemprodukter i syntesen af funktionaliserede aminer 4,5, eller dannelse af andre nitrogenholdige heterocykliske 6,7. Syntesen af en række aziridin derivater ved funktionalisering af en forløber indeholdende en intakt aziridinring har vist sig som en levedygtig strategi 8. Funktionel gruppe-metal-udveksling, til at generere en aziridinyl anion, og omsætning med elektrofiler har vist sig at være effektive <sup> 9,10,11, og for nylig regio-og stereoselektiv deprotonation af N-beskyttede aziridiner er også opnået 12-15. For ganske nylig, palladium katalyseret krydskoblingsreaktioner metoder til dannelse af aryl aziridiner fra funktionaliserede aziridin forstadier er blevet udviklet af Vedejs 16,17, og selv 18.
Kemi heteroatom erstattet aziridiner åbner fascinerende spørgsmål reaktivitet og stabilitet 19.. Vi har været interesseret i udarbejdelse af iodoaziridines som en ny funktionel gruppe, der giver mulighed for at give forløbere for en bred vifte af derivater med komplementær reaktivitet eksisterende aziridin funktionalisering reaktioner. I 2012 rapporterede vi det første fremstillingen af aryl N-BOC-iodoaziridines 20, og for nylig rapporteret til fremstilling af aryl-og alkyl-substitueret N-Ts-iodoaziridines 21.
Metoden til at access iodoaziridines bruger diiodomethyllithium, et reagens, der for nylig også været ansat i forberedelsen af diiodoalkanes 22,23, diiodomethylsilanes 22,24, og vinyl jodider 25-27. Den carbenoid-lignende karakter af dette reagens kræver forberedelse og brug ved lave temperaturer 22,28. De teknikker og betingelser, der anvendes til frembringelse af diiodomethyllithium i fremstillingen af iodoaziridines er beskrevet nedenfor.
Mens silica har vist sig som det foretrukne materiale til kromatografi 29, det viste sig at være uegnet til rensning af N-TS-iodoaziridines. Silica gel er generelt den første og eneste fastfasemateriale ansat i flashkromatografi i organisk kemi på grund af tilgængelighed og effektive separationer. Den sure karakter af silicagel kan imidlertid forårsage nedbrydning af følsomme substrater under oprensning, hvilket forhindrer isolationen af det ønskede materiale. Mens andre stationary faser eller modificerede silicageler er tilgængelige for kromatografi 30, var der ingen måde at vurdere foreneligheden af målmolekylet for disse forskellige materialer. På grund af den følsomme karakter af de iodoaziridines, vi etableret en protokol til at vurdere stabiliteten af en forbindelse til en række stationære faser 21, hvilket påvises her. Dette har potentiale til anvendelse i syntesen af en lang række forbindelser med følsomme funktionelle grupper. Følgende protokol giver effektiv adgang til N-Ts iodoaziridines, så diastereoselektiv syntese af både alkyl-og aromatiske cis-iodoaziridines i højt udbytte.
Protocol
Representative Results
Discussion
En procedure til diastereoselektiv fremstilling af cis – N-Ts-iodoaziridines er beskrevet, sammen med en stabilitet forsøgsprotokollen for kvantitativt at angive den bedste stationære fase til oprensning af potentielt ustabile forbindelser ved flashsøjlekromatografi. Det forudses, at adgangen til iodoaziridines gennem denne tilgang vil gøre det muligt for metoder til at få adgang til en bred vifte af aziridiner der skal udvikles, ved derivatisering af det intakte ringen.
<p class="jove_content…Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
For finansiel støtte, vi takker EPSRC (Career Acceleration Fellowship til JAB, EP/J001538/1) Ramsay Memorial Trust (Research Fellowship 2009-2011 til JAB) og Imperial College London. Tak til professor Alan Armstrong for generøs støtte og rådgivning.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
References
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chem. Soc. Rev. 31 (5), 247-258 (2002).
- Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 66 (14), 2549-2560 (2010).
- Wu, B., Parquette, J. R., RajanBabu, T. V. Regiodivergent ring opening of chiral aziridines. Science. 326 (5960), (2009).
- Liew, S. K., He, Z., St Denis, J. D., Yudin, A. K. Stereocontrolled synthesis of 1,2- and 1,3-diamine building blocks from aziridine aldehyde dimers. J. Org. Chem. , (2013).
- Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41 (2), 643-665 (2012).
- Cardoso, A. L., Pinho e Melo, T. M. V. D. Aziridines in formal [3+2] cycloadditions: synthesis of five-membered heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2012 (33), 6479-6501 (2012).
- Dauban, P., Malik, G. A masked 1,3-dipole revealed from aziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 48 (48), 9026-9029 (2009).
- Florio, S., Luisi, R. Aziridinyl anions: generation, reactivity, and use in modern synthetic chemistry. Chem. Rev. 110 (9), 5128-5157 (2010).
- Vedejs, E., Moss, W. O. Lithiated aziridine reagents. J. Am. Chem. Soc. 115 (4), 1607-1608 (1993).
- Satoh, T., Fukuda, Y. A new synthesis of enantiomerically pure α- and β-amino acid derivatives using aziridinyl anions. Tetrahedron. 59 (49), 9803-9810 (2003).
- Satoh, T., Matsue, R., Fujii, T., Morikawa, S. Cross-coupling of nonstabilized aziridinylmagnesiums with alkylhalides catalyzed by Cu(I) iodide: a new synthesis of amines bearing a quaternary chiral center and an asymmetric synthesis of both enantiomers of the amines from one chiral starting material. Tetrahedron. 57 (18), 3891-3898 (2001).
- Hodgson, D. M., Humphreys, P. G., Hughes, S. P. Widening the usefulness of epoxides and aziridines in synthesis. Pure. Appl. Chem. 79 (2), 269-279 (2007).
- Musio, B., Clarkson, G. J., Shipman, M., Florio, S., Luisi, R. Synthesis of optically active arylaziridines by regio- and stereospecific lithiation of N-Bus-phenylaziridine. Org. Lett. 11 (2), 325-328 (2009).
- Beak, P., Wu, S., Yum, E. K., Jun, Y. M. Intramolecular cyclizations of -lithioamine synthetic equivalents: convenient syntheses of 3-, 5-, and 6-membered-ring heterocyclic nitrogen compounds and elaborations of 3-membered ring systems. J. Org. Chem. 59 (2), 276-277 (1994).
- Aggarwal, V. K., Alonso, E., Ferrara, M., Spey, S. E. Highly diastereoselective aziridination of imines with trimethylsilyldiazomethane. Subsequent silyl substitution with electrophiles, ring opening, and metalation of C-silylaziridines − a cornucopia of highly selective transformations. J. Org. Chem. 67 (7), 2335-2344 (2002).
- Nelson, J. M., Vedejs, E. Metalated aziridines for cross-coupling with aryl and alkenyl halides via palladium catalysis. Org. Lett. 12 (22), 5085-5087 (2010).
- Theddu, N., Vedejs, E. Stille coupling of an aziridinyl stannatrane. J. Org. Chem. 78 (10), 5061-5066 (2013).
- Hughes, M., Boultwood, T., Zeppetelli, G., Bull, J. A. Palladium-catalyzed cross-coupling of aziridinylmetal species, generated by sulfinyl−magnesium exchange, with aryl bromides: reaction optimization, scope, and kinetic investigations. J. Org. Chem. 78 (3), 844-854 (2013).
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and reactivity of C-heteroatom-substituted aziridines. Chem. Rev. 107 (5), 2080-2135 (2007).
- Bull, J. A., Boultwood, T., Taylor, T. A. Highly cis-selective synthesis of iodo-aziridines using diiodomethyllithium and in situ generated N-Boc-imines. Chem. Commun. 48 (100), 12246-12248 (2012).
- Boultwood, T., Affron, D. P., Trowbridge, A. D., Bull, J. A. Synthesis of cis-C-iodo-N-tosyl-aziridines using diiodomethyllithium: reaction optimization, product scope and stability, and a protocol for selection of stationary phase for chromatography. J. Org. Chem. 78 (13), 6632-6647 (2013).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Improved procedure for the synthesis of gem-diiodoalkanes by the alkylation of diiodomethane. scope and limitations. J. Org. Chem. 73 (20), 8097-8100 (2008).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Intramolecular Simmons-Smith cyclopropanation. Studies into the reactivity of alkyl-substituted zinc carbenoids, effect of directing groups and synthesis of bicyclo[n.1.0]alkanes. J. Am. Chem. Soc. 132 (6), 1895-1902 (2010).
- Lim, D. S. W., Anderson, E. A. One-step preparation of functionalized (E)-vinylsilanes from aldehydes. Org. Lett. 13 (18), 4806-4809 (2011).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Convenient one-pot synthesis of (E)-β-aryl vinyl halides from benzyl bromides and dihalomethanes. Org. Lett. 10 (23), 5485-5488 (2008).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Preparation of (E)-(2-iodovinyl)benzene from benzyl bromide and diiodomethane. Org. Synth. 87, 170-177 (2010).
- Boxer, M. B., Yamamoto, H. Super silyl group for a sequential diastereoselective aldol-polyhalomethyllithium addition reaction. Org. Lett. 10 (3), 453-455 (2008).
- Seyferth, D., Lambert, R. L. Halomethyl-metal compounds: LXII. Preparation of diiodomethyl-metal compounds. J. Organomet. Chem. 54, 123-130 (1973).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate resolution. J. Org. Chem. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Armarego, W. L. F., Chai, L. L. C. . Purification of laboratory chemicals. , (2003).
