Síntese e Purificação de Iodoaziridines Envolvendo Quantitative Seleção do Optimal fase estacionária para cromatografia
Summary
Um protocolo para o diastereosseletivo preparação de um pote de cis – N-Ts-iodoaziridines é descrito. A geração de diiodomethyllithium, além de N-Ts aldiminas e ciclização do amino-gem-di-iodeto intermediário para iodoaziridines é demonstrada. Também está incluído um protocolo para avaliar rapidamente e quantitativamente a fase estacionária mais adequada para a purificação por cromatografia.
Abstract
A preparação altamente diastereosseletivo de cis – N-Ts-iodoaziridines através da reação de diiodomethyllithium com N-Ts aldiminas é descrito. Diiodomethyllithium é preparado por desprotonação de diiodometano com LiHMDS, em uma mistura de éter de THF / éter dietílico, a -78 ° C no escuro. Estas condições são essenciais para a estabilidade do reagente LICHI 2 gerado. A adição gota a gota subsequente de N-Ts aldiminas à solução diiodomethyllithium pré-formado oferece uma amino-di-iodeto intermediário, o qual não é isolado. Aquecimento rápido da mistura de reacção para 0 ° C promove a ciclização para se obter iodoaziridines exclusiva com cis-diastereosselectividade. As fases de adição e ciclização da reacção é mediada em um frasco de reacção através de um cuidadoso controlo da temperatura.
Devido à sensibilidade dos iodoaziridines a purificação, a avaliação de métodos adequados de purification é necessária. Um protocolo para avaliar a estabilidade de compostos sensíveis à fase estacionária para a cromatografia de coluna é descrita. Este método é adequado para aplicar novas iodoaziridines, ou outros novos compostos potencialmente sensíveis. Consequentemente, este método pode encontrar aplicação no conjunto de projetos sintéticos. O processo envolve em primeiro lugar a avaliação do rendimento da reacção, antes da purificação, por espectroscopia de RMN 1 H a comparação com um padrão interno. As porções de mistura de produto impuro são então expostas a suspensões de várias fases estacionárias adequadas para cromatografia, num sistema solvente adequado, como o eluente em cromatografia flash. Depois de se agitar durante 30 min a imitam cromatografia, seguido por filtragem, as amostras são analisadas por espectroscopia de RMN de 1H. Os rendimentos calculados para cada fase estacionária são então comparados para que inicialmente obtido a partir da mistura de reacção em bruto. Os resultados obtidos fornecem uma avaliação quantitativa da tque a estabilidade do composto para as diferentes fases estacionárias; daí o óptimo pode ser seleccionado. A escolha de alumina básica, modificado para a actividade IV, como uma fase estacionária adequada, permitiu o isolamento de determinados iodoaziridines em excelente rendimento e pureza.
Introduction
O objectivo deste método é a de preparar iodoaziridines que oferecem potencial para posterior funcionalização de derivados de aziridina. O método incorpora um protocolo para a selecção quantitativa da fase estacionária para cromatografia óptima.
Aziridinas, como anéis de três membros, possuem inerente tensão anel que os torna importantes blocos de construção em química orgânica 1. Eles exibem uma vasta gama de reactividade muitas vezes envolvendo a abertura do anel da aziridina de 2,3, em particular como intermediários na síntese de aminas funcionalizadas 4,5, ou a formação de outras azoto contendo heterociclos 6,7. A síntese de uma série de derivados de aziridina de funcionalização de um precursor contendo um anel de aziridina intacto tem emergido como uma estratégia viável 8. Funcional troca grupo-metal, para gerar um anião aziridinilo, e da reacção com electró tem demonstrado ser eficaz <sup> 9,10,11, e recentemente desprotonação régio-e estereo-selectiva de aziridinas protegidos em N foi também conseguida 12-15. Muito recentemente, catalisado por paládio métodos de acoplamento cruzado para formar aziridinas a partir de precursores de arilo aziridina funcionalizadas foi desenvolvido por Vedejs 16,17, e nos 18.
A química de heteroátomos substituído aziridinas abre questões fascinantes de reatividade e estabilidade 19. Nós estávamos interessados na preparação de iodoaziridines como um grupo funcional romance que oferece o potencial para fornecer precursores para uma ampla gama de derivados com reatividade complementar a reações aziridina de funcionalização existentes. Em 2012, relatou a primeira preparação de aril N-Boc-iodoaziridines 20, e muito recentemente relatou a preparação de aril e alquil N-Ts-21 iodoaziridines substituído.
O método para aceiodoaziridines ss usa diiodomethyllithium, um reagente que também foi recentemente utilizada na preparação de diiodoalkanes 22,23, 22,24 diiodomethylsilanes, e iodetos de vinilo 25-27. A natureza carbenoid-like deste reagente requer preparação e utilização em baixas temperaturas 22,28. As técnicas e as condições utilizadas para a geração de diiodomethyllithium na preparação de iodoaziridines são descritos abaixo.
Enquanto sílica emergiu como o material de escolha para a cromatografia de 29, provou ser inadequado para a purificação das N-Ts-iodoaziridines. A sílica gel é geralmente o primeiro e único material sólido fase utilizada em cromatografia flash em química orgânica, devido à disponibilidade e eficazes separações. No entanto, a natureza ácida do gel de sílica pode provocar a decomposição de substratos sensíveis durante a purificação, impedindo o isolamento do material desejado. Enquanto outra ruafases ationary ou géis de sílica modificados estão disponíveis para a cromatografia de 30, não havia maneira de avaliar a compatibilidade de uma molécula alvo para estes diferentes materiais. Devido à natureza sensível das iodoaziridines, estabelecemos um protocolo para avaliar a estabilidade de um composto de uma série de fases estacionárias 21, o que é demonstrado aqui. Este tem o potencial para aplicação na síntese de uma vasta gama de compostos com grupos funcionais sensíveis. O protocolo a seguir fornece acesso eficiente a iodoaziridines N-Ts, permitindo a síntese diastereosseletivo de ambos alquilo e aromáticos cis-iodoaziridines em alto rendimento.
Protocol
Representative Results
Discussion
Um processo para a preparação de cis diastereosselectiva – N-Ts-iodoaziridines é descrito, juntamente com um protocolo de estudo de estabilidade para indicar quantitativamente a melhor fase estacionária para purificação de compostos potencialmente instáveis por cromatografia em coluna flash. Prevê-se que o acesso aos iodoaziridines através desta abordagem permitirá métodos para aceder a uma vasta gama de aziridinas a ser desenvolvido, por derivatização do anel intacto.
<p class="…Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Para apoio financeiro que agradecem o EPSRC (Carreira Aceleração Fellowship para JAB; EP/J001538/1), a Ramsay Memorial Trust (Bolsa de Investigação para 2009-2011 JAB) e Imperial College London. Obrigado ao Prof Alan Armstrong para generoso apoio e conselhos.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
References
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chem. Soc. Rev. 31 (5), 247-258 (2002).
- Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 66 (14), 2549-2560 (2010).
- Wu, B., Parquette, J. R., RajanBabu, T. V. Regiodivergent ring opening of chiral aziridines. Science. 326 (5960), (2009).
- Liew, S. K., He, Z., St Denis, J. D., Yudin, A. K. Stereocontrolled synthesis of 1,2- and 1,3-diamine building blocks from aziridine aldehyde dimers. J. Org. Chem. , (2013).
- Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41 (2), 643-665 (2012).
- Cardoso, A. L., Pinho e Melo, T. M. V. D. Aziridines in formal [3+2] cycloadditions: synthesis of five-membered heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2012 (33), 6479-6501 (2012).
- Dauban, P., Malik, G. A masked 1,3-dipole revealed from aziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 48 (48), 9026-9029 (2009).
- Florio, S., Luisi, R. Aziridinyl anions: generation, reactivity, and use in modern synthetic chemistry. Chem. Rev. 110 (9), 5128-5157 (2010).
- Vedejs, E., Moss, W. O. Lithiated aziridine reagents. J. Am. Chem. Soc. 115 (4), 1607-1608 (1993).
- Satoh, T., Fukuda, Y. A new synthesis of enantiomerically pure α- and β-amino acid derivatives using aziridinyl anions. Tetrahedron. 59 (49), 9803-9810 (2003).
- Satoh, T., Matsue, R., Fujii, T., Morikawa, S. Cross-coupling of nonstabilized aziridinylmagnesiums with alkylhalides catalyzed by Cu(I) iodide: a new synthesis of amines bearing a quaternary chiral center and an asymmetric synthesis of both enantiomers of the amines from one chiral starting material. Tetrahedron. 57 (18), 3891-3898 (2001).
- Hodgson, D. M., Humphreys, P. G., Hughes, S. P. Widening the usefulness of epoxides and aziridines in synthesis. Pure. Appl. Chem. 79 (2), 269-279 (2007).
- Musio, B., Clarkson, G. J., Shipman, M., Florio, S., Luisi, R. Synthesis of optically active arylaziridines by regio- and stereospecific lithiation of N-Bus-phenylaziridine. Org. Lett. 11 (2), 325-328 (2009).
- Beak, P., Wu, S., Yum, E. K., Jun, Y. M. Intramolecular cyclizations of -lithioamine synthetic equivalents: convenient syntheses of 3-, 5-, and 6-membered-ring heterocyclic nitrogen compounds and elaborations of 3-membered ring systems. J. Org. Chem. 59 (2), 276-277 (1994).
- Aggarwal, V. K., Alonso, E., Ferrara, M., Spey, S. E. Highly diastereoselective aziridination of imines with trimethylsilyldiazomethane. Subsequent silyl substitution with electrophiles, ring opening, and metalation of C-silylaziridines − a cornucopia of highly selective transformations. J. Org. Chem. 67 (7), 2335-2344 (2002).
- Nelson, J. M., Vedejs, E. Metalated aziridines for cross-coupling with aryl and alkenyl halides via palladium catalysis. Org. Lett. 12 (22), 5085-5087 (2010).
- Theddu, N., Vedejs, E. Stille coupling of an aziridinyl stannatrane. J. Org. Chem. 78 (10), 5061-5066 (2013).
- Hughes, M., Boultwood, T., Zeppetelli, G., Bull, J. A. Palladium-catalyzed cross-coupling of aziridinylmetal species, generated by sulfinyl−magnesium exchange, with aryl bromides: reaction optimization, scope, and kinetic investigations. J. Org. Chem. 78 (3), 844-854 (2013).
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and reactivity of C-heteroatom-substituted aziridines. Chem. Rev. 107 (5), 2080-2135 (2007).
- Bull, J. A., Boultwood, T., Taylor, T. A. Highly cis-selective synthesis of iodo-aziridines using diiodomethyllithium and in situ generated N-Boc-imines. Chem. Commun. 48 (100), 12246-12248 (2012).
- Boultwood, T., Affron, D. P., Trowbridge, A. D., Bull, J. A. Synthesis of cis-C-iodo-N-tosyl-aziridines using diiodomethyllithium: reaction optimization, product scope and stability, and a protocol for selection of stationary phase for chromatography. J. Org. Chem. 78 (13), 6632-6647 (2013).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Improved procedure for the synthesis of gem-diiodoalkanes by the alkylation of diiodomethane. scope and limitations. J. Org. Chem. 73 (20), 8097-8100 (2008).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Intramolecular Simmons-Smith cyclopropanation. Studies into the reactivity of alkyl-substituted zinc carbenoids, effect of directing groups and synthesis of bicyclo[n.1.0]alkanes. J. Am. Chem. Soc. 132 (6), 1895-1902 (2010).
- Lim, D. S. W., Anderson, E. A. One-step preparation of functionalized (E)-vinylsilanes from aldehydes. Org. Lett. 13 (18), 4806-4809 (2011).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Convenient one-pot synthesis of (E)-β-aryl vinyl halides from benzyl bromides and dihalomethanes. Org. Lett. 10 (23), 5485-5488 (2008).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Preparation of (E)-(2-iodovinyl)benzene from benzyl bromide and diiodomethane. Org. Synth. 87, 170-177 (2010).
- Boxer, M. B., Yamamoto, H. Super silyl group for a sequential diastereoselective aldol-polyhalomethyllithium addition reaction. Org. Lett. 10 (3), 453-455 (2008).
- Seyferth, D., Lambert, R. L. Halomethyl-metal compounds: LXII. Preparation of diiodomethyl-metal compounds. J. Organomet. Chem. 54, 123-130 (1973).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate resolution. J. Org. Chem. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Armarego, W. L. F., Chai, L. L. C. . Purification of laboratory chemicals. , (2003).
