Síntesis y purificación de Iodoaziridines Involucrar cuantitativa Selección de la fase estacionaria óptima para cromatografía
Summary
Un protocolo para la preparación de un solo recipiente diastereoselectiva de cis – N-TS-iodoaziridines se describe. La generación de diiodomethyllithium, además de la N-Ts aldiminas y ciclación de la gema diyoduro intermedio a iodoaziridines amino se demuestra. También se incluye un protocolo para evaluar rápidamente y cuantitativamente la fase estacionaria más apropiado para la purificación por cromatografía.
Abstract
La preparación altamente diastereoselectiva de cis – N-TS-iodoaziridines través de la reacción de diiodomethyllithium con N-Ts aldiminas se describe. Diiodomethyllithium se prepara por la desprotonación de diyodometano con LiHMDS, en una mezcla de éter de THF / dietil, a -78 ° C en la oscuridad. Estas condiciones son esenciales para la estabilidad del reactivo de lichi 2 generado. La posterior adición gota a gota de N-TS aldiminas a la solución diiodomethyllithium preformado ofrece un amino-diyoduro intermedia, que no se aísla. El calentamiento rápido de la mezcla de reacción a 0 ° C promueve la ciclación para dar iodoaziridines con exclusiva cis-diastereoselectividad. Las etapas de adición y ciclación de la reacción están mediados en un matraz de reacción mediante el control cuidadoso de la temperatura.
Debido a la sensibilidad de los iodoaziridines a la purificación, la evaluación de los métodos adecuados de la PUSe requiere rificación. Un protocolo para evaluar la estabilidad de compuestos sensibles a fases estacionarias para cromatografía en columna se describe. Este método es adecuado para aplicar a nuevos iodoaziridines, u otros nuevos compuestos potencialmente sensibles. En consecuencia, este método puede encontrar aplicación en serie de proyectos sintéticos. El procedimiento implica en primer lugar la evaluación del rendimiento de la reacción, antes de la purificación, por 1 H espectroscopía de RMN con respecto a un patrón interno. Las porciones de la mezcla de producto impuro se exponen entonces a suspensiones de diversas fases estacionarias adecuadas para la cromatografía, en un sistema disolvente adecuado como el eluyente en la cromatografía de flash. Después de agitar durante 30 min para imitar la cromatografía, seguido de filtración, las muestras se analizaron por espectroscopía de 1H RMN. Los rendimientos calculados para cada fase estacionaria se comparan entonces con la obtenida inicialmente con la mezcla de reacción en bruto. Los resultados obtenidos proporcionan una evaluación cuantitativa de tque la estabilidad del compuesto para las diferentes fases estacionarias; de ahí la óptima se puede seleccionar. La elección de alúmina básica, modificado para actividad IV, como una fase estacionaria adecuada ha permitido el aislamiento de ciertos iodoaziridines en excelente rendimiento y pureza.
Introduction
El objetivo de este método es para preparar iodoaziridines que ofrecen un potencial para funcionalización adicional a los derivados de aziridina. El método incorpora un protocolo para la selección cuantitativa de la fase estacionaria óptima para la cromatografía.
Aziridinas, como ciclos de tres miembros, poseen tensión del anillo inherente que hace que sean elementos importantes en la química orgánica 1. En ellas se muestran una amplia gama de reactividad a menudo con apertura del anillo de aziridina 2,3, particularmente como intermedios en la síntesis de aminas funcionalizadas 4,5, o la formación de otros heterociclos de nitrógeno que contiene 6,7. La síntesis de una serie de derivados de aziridina por funcionalización de un precursor que contiene un anillo de aziridina intacto ha surgido como una estrategia viable 8. Tipo de grupo funcional-de metal, para generar un anión aziridinilo, y reacción con electrófilos se ha demostrado ser eficaz <sup> 9,10,11, y recientemente desprotonación regio-y estereoselectiva de aziridinas N-protegidos también se ha logrado 12-15. Muy recientemente, catalizada por paladio métodos de acoplamiento cruzado para formar aziridinas a partir de precursores de aziridina arilo funcionalizados ha sido desarrollado por Vedejs 16,17, y nosotros mismos 18.
La química de heteroátomos sustituido aziridinas abre preguntas fascinantes de la reactividad y la estabilidad 19. Hemos estado interesados en la preparación de iodoaziridines como un grupo funcional novela que ofrece el potencial de proporcionar precursores a una amplia gama de derivados con la reactividad complementaria para reacciones de funcionalización aziridina existentes. En 2012 se informó de la primera preparación de aril N-Boc-iodoaziridines 20, y muy recientemente informó de la preparación de arilo y alquilo N-TS-21 iodoaziridines sustituido.
El método para acceiodoaziridines ss utiliza diiodomethyllithium, un reactivo que recientemente también ha sido empleado en la preparación de diiodoalkanes 22,23, 22,24 diiodomethylsilanes y yoduros vinílicos 25-27. La naturaleza carbenoide similar de este reactivo requiere preparación y el uso a bajas temperaturas 22,28. A continuación se describen las técnicas y las condiciones utilizadas para la generación de diiodomethyllithium en la preparación de iodoaziridines.
Mientras que la sílice se ha convertido en el material de elección para cromatografía de 29 años, que resultó no ser adecuado para la purificación de los N-TS-iodoaziridines. El gel de sílice es generalmente el primer y único material sólido fase empleado en cromatografía flash en química orgánica debido a la disponibilidad y eficaces separaciones. Sin embargo, la naturaleza ácida de gel de sílice puede causar la descomposición de sustratos sensibles durante la purificación, la prevención de aislamiento del material deseado. Mientras que otra víafases acionario o geles de sílice modificados están disponibles para la cromatografía de 30, no había manera de evaluar la compatibilidad de la molécula diana para estas diferentes materiales. Debido a la naturaleza sensible de los iodoaziridines, establecimos un protocolo para evaluar la estabilidad de un compuesto de una serie de fases estacionarias 21, lo que se demuestra aquí. Esto tiene potencial para su aplicación en la síntesis de una amplia gama de compuestos con grupos funcionales sensibles. El siguiente protocolo proporciona un acceso eficiente a iodoaziridines N-Ts, lo que permite la síntesis diastereoselectiva de ambos alquilo y aromáticos cis-iodoaziridines con un alto rendimiento.
Protocol
Representative Results
Discussion
Un procedimiento para la preparación diastereoselectiva de cis – N-TS-iodoaziridines se describe, junto con un protocolo de estudio de estabilidad para indicar cuantitativamente la mejor fase estacionaria para la purificación de compuestos potencialmente inestables por cromatografía en columna ultrarrápida. Se prevé que el acceso a iodoaziridines a través de este enfoque permitirá a los métodos para acceder a una amplia gama de aziridinas a ser desarrollado, por derivatización del anillo intac…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Para obtener asistencia financiera agradecemos el EPSRC (Career Fellowship Aceleración de JAB; EP/J001538/1), el Ramsay Memorial Trust (Beca de Investigación 2009-2011 para JAB), y el Imperial College de Londres. Gracias al Prof. Alan Armstrong por el generoso apoyo y asesoramiento.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
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