Synthese und Reinigung von Iodoaziridines Einbeziehung Quantitative Auswahl der optimalen stationären Phase für die Chromatographie
Summary
Ein Protokoll für die diastereoselektive Eintopf Herstellung von cis – N-Ts-iodoaziridines beschrieben. Die Erzeugung von diiodomethyllithium, neben N-Ts Aldimine und Cyclisierung der Amino-Edelstein-Diiodid Zwischen zu iodoaziridines demonstriert. Ebenfalls enthalten ist ein Protokoll, um rasch und quantitativ beurteilt die am besten geeignete stationäre Phase für die chromatographische Reinigung.
Abstract
Die hoch diastereoselektive Herstellung von cis – N-Ts-iodoaziridines durch Reaktion diiodomethyllithium mit N-Ts Aldimine beschrieben. Diiodomethyllithium durch die Deprotonierung von Diiodmethan mit LiHMDS hergestellt, in einer THF / Diethylether-Mischung bei -78 ° C im Dunkeln. Diese Bedingungen sind für die Stabilität des LICHI 2 Reagenz erzeugt. Die anschließende tropfenweise Zugabe von N-Ts Aldiminen zu der vorgeformten diiodomethyllithium Lösung bietet eine Amino-Diiodid Zwischenprodukt, das nicht isoliert wird. Schnelle Erwärmung der Reaktionsmischung auf 0 ° C fördert Cyclisierung zu iodoaziridines mit exklusiven cis-Diastereoselektivität leisten. Die Addition und Cyclisierung Stufen der Reaktion in einem Reaktionskolben durch sorgfältige Temperaturkontrolle vermittelte.
Aufgrund der Empfindlichkeit der iodoaziridines einer Reinigung, Beurteilung geeigneter Methoden purification erforderlich. Ein Protokoll, um die Stabilität der empfindlichen Verbindungen zu stationären Phasen für die Säulenchromatographie beurteilen beschrieben. Dieses Verfahren ist geeignet, um auf neue iodoaziridines oder andere potenziell sensible neuen Verbindungen gelten. Daher kann diese Methode Anwendung in der Reihe von synthetischen Projekte zu finden. Das Verfahren beinhaltet zunächst die Beurteilung der Reaktionsausbeute, vor der Reinigung, durch 1 H-NMR-Spektroskopie mit Vergleich mit einem internen Standard. Teile des unreinen Produktgemisch werden dann Aufschlämmungen der verschiedenen stationären Phasen für die Chromatographie geeigneten ausgesetzt, in einem Lösungsmittelsystem als Elutionsmittel Flash-Chromatographie geeignet. Nach Rühren für 30 min Chromatographie imitieren, gefolgt von der Filterung werden die Proben mit 1 H-NMR-Spektroskopie analysiert. Berechnete Ausbeute für jeden stationären Phase werden dann die anfänglich von dem rohen Reaktionsmischung erhalten wurden. Die erhaltenen Ergebnisse eine quantitative Beurteilung ter die Stabilität der Verbindung zu den verschiedenen stationären Phasen; daher kann die optimale ausgewählt werden. Die Wahl des Grund Aluminiumoxid, modifiziert IV-Aktivität, wie eine geeignete stationäre Phase hat Isolation bestimmter iodoaziridines in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit erlaubt.
Introduction
Das Ziel dieser Methode ist es, die iodoaziridines Potenzial für die weitere Funktionalisierung Aziridinderivaten vorzubereiten. Das Verfahren enthält ein Protokoll für die quantitative Auswahl der optimalen stationäre Phase für die Chromatographie.
Aziridine, wie drei-gliedrige Ringe, besitzen inhärente Ringspannung, die ihnen wichtige Bausteine in der organischen Chemie 1 macht. Sie zeigen eine Vielzahl von Reaktivität oft verbunden Aziridinring Öffnung 2,3, insbesondere als Zwischenprodukte in der Synthese von funktionalisierten Amine 4,5, oder die Bildung von anderen stickstoffhaltige Heterozyklen 6,7. Die Synthese einer Reihe von Aziridin-Derivate durch Funktionalisierung eines Vorläufers eines intakten Aziridin-Ring, der als eine gangbare Strategie 8 entstanden. Funktionsgruppe-Metall-Austausch, eine Aziridinyl-Anion zu erzeugen, und Umsetzung mit Elektrophilen ist gezeigt worden, wirksam zu sein <sup> 9,10,11, und vor kurzem regio-und stereoselektive Deprotonierung von N-geschützten Aziridinen wurde auch erreicht 12-15. Erst vor kurzem, Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsmethoden Aryl Aziridine aus funktionalisierten Aziridin-Vorstufen durch Vedejs 16,17 entwickelt zu bilden, und uns 18.
Die Chemie der Hetero substituierten Aziridinen eröffnet faszinierende Fragen der Reaktivität und Stabilität 19. Wir haben Interesse an der Herstellung von iodoaziridines als neuartige funktionelle Gruppe, die das Potenzial, Vorstufen zu einer Vielzahl von Derivaten mit komplementären Reaktivität zu bestehenden Aziridin Funktionalisierungsreaktionen bieten bietet. Im Jahr 2012 berichteten wir über die erste Synthese von Aryl-N-Boc-iodoaziridines 20 und vor kurzem berichteten über die Herstellung von Aryl-und Alkyl-N-Ts-iodoaziridines 21.
Verfahren nach Zubess iodoaziridines verwendet diiodomethyllithium, ein Reagens, welches neuerdings auch bei der Herstellung von diiodoalkanes 22,23 verwendet wurde, diiodomethylsilanes 22,24 und Vinyliodiden 25-27. Die carbenoide-wie die Natur dieses Reagenz erfordert die Herstellung und Verwendung bei niedrigen Temperaturen 22,28. Die Techniken und Bedingungen für die Erzeugung von diiodomethyllithium bei der Herstellung iodoaziridines verwendet werden nachstehend beschrieben.
Während Siliciumdioxid als das Material der Wahl für die Chromatographie 29 entstanden, erwies es sich für die Reinigung von N-Ts-iodoaziridines ungeeignet. Silica-Gel ist in der Regel der erste und einzige Feststoff in Flash-Chromatographie in der organischen Chemie aufgrund der Verfügbarkeit und der tatsächlichen Trennungen eingesetzt Phasenmaterial. Jedoch kann die saure Natur der Silicagel die Zersetzung von empfindlichen Substraten während der Reinigung zu verursachen, verhindert die Isolierung des gewünschten Materials. Während andere stationary Phasen oder modifizierte Kieselgele sind für die Chromatographie 30 verfügbar ist, gibt es keinen Weg, um die Kompatibilität des Zielmoleküls an diese unterschiedlichen Materialien zu beurteilen. Aufgrund der sensiblen Natur der iodoaziridines haben wir ein Protokoll, um die Stabilität einer Verbindung zu einer Reihe von stationären Phasen 21, die hier gezeigt wird beurteilen. Dies hat das Potential für die Anwendung in der Synthese einer Vielzahl von Verbindungen mit empfindlichen funktionellen Gruppen. Das folgende Protokoll bietet einen effizienten Zugang zu N-Ts iodoaziridines, so dass die diastereoselektive Synthese von sowohl Alkyl-und aromatischen cis-iodoaziridines in hoher Ausbeute.
Protocol
Representative Results
Discussion
Ein Verfahren zur diastereoselektiven Herstellung von cis – N-Ts-iodoaziridines beschrieben, zusammen mit einer Stabilitätsstudie Protokoll quantitativ zeigen die optimale stationäre Phase für die Reinigung von potentiell instabilen Verbindungen durch Flash-Säulenchromatographie. Es ist vorgesehen, dass der Zugang zu iodoaziridines durch diesen Ansatz ermöglicht Verfahren, um eine breite Palette von Aziridinen Zugang entwickelt werden, durch Derivatisierung der intakten Ring.
<p class="jove_co…Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Für finanzielle Unterstützung danken wir dem EPSRC (Career Acceleration Fellowship JAB; EP/J001538/1), den Ramsay Memorial Trust (Forschungsstipendium 2009-2011 JAB) und Imperial College London. Vielen Dank an Prof. Alan Armstrong für die großzügige Unterstützung und Beratung.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
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