סינתזה וטיהור של Iodoaziridines עירוב כמותי בחירת האופטימלית נייח השלב לכרומטוגרפיה
Summary
פרוטוקול להכנת diastereoselective בסיר אחד של ציס – N-TS-iodoaziridines מתואר. הדור של diiodomethyllithium, בנוסף לaldimines N-Ts וcyclization של אמין פנינה-diiodide ביניים לiodoaziridines מודגם. כן נכלל בפרוטוקול במהירות וכמותית להעריך את השלב נייח המתאים ביותר לטיהור על ידי כרומטוגרפיה.
Abstract
הכנת diastereoselective מאוד של ציס – N-TS-iodoaziridines דרך תגובה של diiodomethyllithium עם aldimines N-TS היא מתוארת. Diiodomethyllithium הוא הוכן על ידי deprotonation של diiodomethane עם LiHMDS, בתערובת אתר THF / diethyl, ב-78 ° C בחושך. תנאים אלה הם חיוניים ליציבות של המגיב ליצ'י 2 שנוצר. בנוסף dropwise הבא של aldimines N-Ts לפתרון diiodomethyllithium preformed מקנה אמין diiodide ביניים, שאינו מבודד. התחממות מהירה של תערובת התגובה ל0 ° C מקדמת cyclization להרשות לעצמם iodoaziridines עם cis-diastereoselectivity הבלעדי. השלבים נוספים וcyclization של התגובה מתווכים בבקבוק אחד תגובה על ידי בקרת טמפרטורה זהירה.
בשל הרגישות של iodoaziridines לטיהור, הערכה של שיטות מתאימות של purification נדרש. פרוטוקול להעריך את היציבות של תרכובות רגישות לשלבים נייחים לכרומטוגרפיה בעמודה מתואר. שיטה זו מתאימה ליחול על iodoaziridines החדש, או תרכובות רומן שעשוי להיות רגישות אחרות. כתוצאה מכך בשיטה זו עלולה למצוא את היישום במגוון הרחב של פרויקטים סינטטיים. ההליך כרוך בראשית ההערכה של תשואת התגובה, לפני הטיהור, על ידי ספקטרוסקופית NMR H 1 עם השוואה לרמה פנימית. חלקים מהתערובת של מוצר טמא לאחר מכן נחשפו לslurries של שלבים נייחים שונים מתאימים לכרומטוגרפיה, במערכת ממס מתאימה כeluent בבזק כרומטוגרפיה. לאחר ערבוב במשך 30 דקות לחקות כרומטוגרפיה, ואחרי סינון, הדגימות מנותחות 1 ספקטרוסקופיה H NMR. תשואות מחושבים לכל שלב נייח לאחר מכן בהשוואה לזו שהושגה בתחילה מתערובת התגובה גולמי. התוצאות שהתקבלו לספק הערכה כמותית של tהוא היציבות של המתחם לשלבים נייחים השונים; מכאן האופטימלי ניתן לבחור. הבחירה של אלומינה הבסיסית, הותאם לפעילות IV, כשלב נייח מתאים אפשר בידוד של iodoaziridines מסוים בתשואות ובטהרה מצוינות.
Introduction
מטרתה של שיטה זו היא להכין iodoaziridines המציעים פוטנציאל לfunctionalization נוסף לנגזרי aziridine. השיטה משלבת פרוטוקול לבחירת כמותי של השלב נייח האופטימלי לכרומטוגרפיה.
Aziridines, כמו טבעות שלוש membered, מתח טבעת הגלום posses שגורם להם אבני בניין חשובים בכימיה אורגנית 1. הם מציגים מגוון רחב של תגובתיות לעתים קרובות כרוכים בפתיחת טבעת aziridine 2,3, בעיקר כחומרי ביניים בסינתזה של אמינים פונקציונליות 4,5, או היווצרות של heterocycles חנקן המכיל האחר 6,7. הסינתזה של מגוון רחב של נגזרי aziridine ידי functionalization של מבשר המכיל טבעת aziridine שלמה התפתחה כאסטרטגיה מעשית 8. מטבע פונקציונלי קבוצת מתכת, כדי ליצור אניון aziridinyl, ותגובה עם electrophiles הוכח כיעיל <sup> 9,10,11, ולאחרונה deprotonation Regio-וstereoselective של aziridines המוגן-N גם הושג 12-15. ממש לאחרונה, פלדיום זרז שיטות צימוד צולב כדי ליצור aziridines aryl ממבשרי aziridine פונקציונליות פותח על ידי Vedējs 16,17, ואת עצמנו 18.
הכימיה של aziridines heteroatom להחליף פותחת שאלות מרתקות של תגובתיות ויציבות 19. אנחנו כבר מתעניינים בהכנת iodoaziridines כקבוצה פונקציונלית חדשנית שמציעה את הפוטנציאל לספק סימנים מקדימים למגוון רחב של מכשירים פיננסיים נגזרים עם תגובתיות משלימה לתגובות functionalization aziridine קיימות. בשנת 2012 דיווחנו ההכנה הראשונה של aryl N-BOC-iodoaziridines 20, ודיווחתי לאחרונה על הכנת aryl ואלקיל להחליף N-TS-iodoaziridines 21 מאוד.
השיטה לacceiodoaziridines ss משתמש diiodomethyllithium, מגיב שלאחרונה גם הועסקו בהכנת diiodoalkanes 22,23, diiodomethylsilanes 22,24, וiodides יניל 25-27. הטבע כמו carbenoid של מגיב זה דורש הכנה ושימוש בטמפרטורות נמוכות 22,28. הטכניקות ותנאי שימוש עבור הדור של diiodomethyllithium בהכנת iodoaziridines מתוארים להלן.
בעוד סיליקה התפתחה כחומר המועדף על כרומטוגרפיה 29, זה הוכיח את עצמו אינו מתאים לטיהור של N-TS-iodoaziridines. סיליקה ג'ל הוא בדרך כלל חומר השלב הראשון ורק מוצק מועסק בבזק כרומטוגרפיה בכימיה אורגנית בשל ההפרדות הזמינות ויעילה. עם זאת, אופי חומצי של סיליקה ג'ל יכול לגרום לפירוק של מצעים רגישים במהלך טיהור, מניעת בידוד של החומר המבוקש. בעוד st האחרשלבי ationary או ג 'ל סיליקה שונה זמינים עבור כרומטוגרפיה 30, לא הייתה שום דרך להעריך תאימות של מולקולת המטרה לחומרים שונים. בשל האופי הרגיש של iodoaziridines, הקמנו פרוטוקול להעריך את היציבות של מתחם למערך של שלבים נייחים 21, אשר באו לידי הביטוי כאן. זו יש פוטנציאל ליישום בסינתזה של מגוון רחב של תרכובות עם קבוצות פונקציונליות רגישות. הפרוטוקול הבא מספק גישה יעילה לiodoaziridines N-Ts, המאפשר את הסינתזה של שניהם diastereoselective אלקיל וcis-iodoaziridines ארומטיים בתשואה גבוהה.
Protocol
Representative Results
Discussion
הליך להכנת diastereoselective של ציס – N-TS-iodoaziridines מתואר, יחד עם פרוטוקול מחקר יציבות כדי לציין את השלב נייח הטוב ביותר לטיהור של תרכובות שעלולים להיות לא יציבים בכרומטוגרפיה בעמודת הבזק כמותית. זה שחזה כי גישה לiodoaziridines דרך גישה זו תאפשר שיטות לגשת למגוון רחב של aziridines…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
לתמיכה כספית אנו בתודה להכיר EPSRC (Fellowship קריירה ההאצה לדקירה; EP/J001538/1), רמזי זיכרון הנאמנות (מחקר אחוות 2009-2011 לדקירה), ואימפריאל קולג' בלונדון. תודה לפרופ 'אלן ארמסטרונג לתמיכה וייעוץ נדיבים.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
References
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chem. Soc. Rev. 31 (5), 247-258 (2002).
- Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 66 (14), 2549-2560 (2010).
- Wu, B., Parquette, J. R., RajanBabu, T. V. Regiodivergent ring opening of chiral aziridines. Science. 326 (5960), (2009).
- Liew, S. K., He, Z., St Denis, J. D., Yudin, A. K. Stereocontrolled synthesis of 1,2- and 1,3-diamine building blocks from aziridine aldehyde dimers. J. Org. Chem. , (2013).
- Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41 (2), 643-665 (2012).
- Cardoso, A. L., Pinho e Melo, T. M. V. D. Aziridines in formal [3+2] cycloadditions: synthesis of five-membered heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2012 (33), 6479-6501 (2012).
- Dauban, P., Malik, G. A masked 1,3-dipole revealed from aziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 48 (48), 9026-9029 (2009).
- Florio, S., Luisi, R. Aziridinyl anions: generation, reactivity, and use in modern synthetic chemistry. Chem. Rev. 110 (9), 5128-5157 (2010).
- Vedejs, E., Moss, W. O. Lithiated aziridine reagents. J. Am. Chem. Soc. 115 (4), 1607-1608 (1993).
- Satoh, T., Fukuda, Y. A new synthesis of enantiomerically pure α- and β-amino acid derivatives using aziridinyl anions. Tetrahedron. 59 (49), 9803-9810 (2003).
- Satoh, T., Matsue, R., Fujii, T., Morikawa, S. Cross-coupling of nonstabilized aziridinylmagnesiums with alkylhalides catalyzed by Cu(I) iodide: a new synthesis of amines bearing a quaternary chiral center and an asymmetric synthesis of both enantiomers of the amines from one chiral starting material. Tetrahedron. 57 (18), 3891-3898 (2001).
- Hodgson, D. M., Humphreys, P. G., Hughes, S. P. Widening the usefulness of epoxides and aziridines in synthesis. Pure. Appl. Chem. 79 (2), 269-279 (2007).
- Musio, B., Clarkson, G. J., Shipman, M., Florio, S., Luisi, R. Synthesis of optically active arylaziridines by regio- and stereospecific lithiation of N-Bus-phenylaziridine. Org. Lett. 11 (2), 325-328 (2009).
- Beak, P., Wu, S., Yum, E. K., Jun, Y. M. Intramolecular cyclizations of -lithioamine synthetic equivalents: convenient syntheses of 3-, 5-, and 6-membered-ring heterocyclic nitrogen compounds and elaborations of 3-membered ring systems. J. Org. Chem. 59 (2), 276-277 (1994).
- Aggarwal, V. K., Alonso, E., Ferrara, M., Spey, S. E. Highly diastereoselective aziridination of imines with trimethylsilyldiazomethane. Subsequent silyl substitution with electrophiles, ring opening, and metalation of C-silylaziridines − a cornucopia of highly selective transformations. J. Org. Chem. 67 (7), 2335-2344 (2002).
- Nelson, J. M., Vedejs, E. Metalated aziridines for cross-coupling with aryl and alkenyl halides via palladium catalysis. Org. Lett. 12 (22), 5085-5087 (2010).
- Theddu, N., Vedejs, E. Stille coupling of an aziridinyl stannatrane. J. Org. Chem. 78 (10), 5061-5066 (2013).
- Hughes, M., Boultwood, T., Zeppetelli, G., Bull, J. A. Palladium-catalyzed cross-coupling of aziridinylmetal species, generated by sulfinyl−magnesium exchange, with aryl bromides: reaction optimization, scope, and kinetic investigations. J. Org. Chem. 78 (3), 844-854 (2013).
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and reactivity of C-heteroatom-substituted aziridines. Chem. Rev. 107 (5), 2080-2135 (2007).
- Bull, J. A., Boultwood, T., Taylor, T. A. Highly cis-selective synthesis of iodo-aziridines using diiodomethyllithium and in situ generated N-Boc-imines. Chem. Commun. 48 (100), 12246-12248 (2012).
- Boultwood, T., Affron, D. P., Trowbridge, A. D., Bull, J. A. Synthesis of cis-C-iodo-N-tosyl-aziridines using diiodomethyllithium: reaction optimization, product scope and stability, and a protocol for selection of stationary phase for chromatography. J. Org. Chem. 78 (13), 6632-6647 (2013).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Improved procedure for the synthesis of gem-diiodoalkanes by the alkylation of diiodomethane. scope and limitations. J. Org. Chem. 73 (20), 8097-8100 (2008).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Intramolecular Simmons-Smith cyclopropanation. Studies into the reactivity of alkyl-substituted zinc carbenoids, effect of directing groups and synthesis of bicyclo[n.1.0]alkanes. J. Am. Chem. Soc. 132 (6), 1895-1902 (2010).
- Lim, D. S. W., Anderson, E. A. One-step preparation of functionalized (E)-vinylsilanes from aldehydes. Org. Lett. 13 (18), 4806-4809 (2011).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Convenient one-pot synthesis of (E)-β-aryl vinyl halides from benzyl bromides and dihalomethanes. Org. Lett. 10 (23), 5485-5488 (2008).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Preparation of (E)-(2-iodovinyl)benzene from benzyl bromide and diiodomethane. Org. Synth. 87, 170-177 (2010).
- Boxer, M. B., Yamamoto, H. Super silyl group for a sequential diastereoselective aldol-polyhalomethyllithium addition reaction. Org. Lett. 10 (3), 453-455 (2008).
- Seyferth, D., Lambert, R. L. Halomethyl-metal compounds: LXII. Preparation of diiodomethyl-metal compounds. J. Organomet. Chem. 54, 123-130 (1973).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate resolution. J. Org. Chem. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Armarego, W. L. F., Chai, L. L. C. . Purification of laboratory chemicals. , (2003).
