Синтез и очистка Iodoaziridines Вовлечение Количественный Выбор оптимального стационарной фазы для хроматографии
Summary
Протокол для диастереоселективном подготовки в одном сосуде цис – N-TS-iodoaziridines описывается. Поколение diiodomethyllithium, дополнение к N-Ц альдиминов и циклизации амино ювелирного дийодид среднего и iodoaziridines демонстрируется. Также имеется протокол быстро и количественно оценить наиболее подходящий стационарной фазы для очистки с помощью хроматографии.
Abstract
Высоко диастереоселективное подготовка цис – N-TS-iodoaziridines посредством реакции diiodomethyllithium с N-Ц альдиминов описывается. Diiodomethyllithium получают путем депротонирования дииодметана с LiHMDS, в смеси эфира ТГФ / диэтиловый, при -78 ° С в темноте. Эти условия необходимы для стабильности Личи 2 реагента генерируемого. Последующее добавление по каплям н-Ts альдиминами к предварительно сформованной раствора diiodomethyllithium дает амино-дийодид промежуточное соединение, которое не изолирована. Быстрое потепление реакционной смеси до 0 ° С способствует циклизации, получая iodoaziridines с эксклюзивным цис-диастереоселективности. Аддитивные и циклизации этапы реакции опосредованы в одном реакционную колбу путем тщательного контроля температуры.
Из-за чувствительности к iodoaziridines очистки, оценки подходящих методов о.е.rification требуется. Протокол для оценки стабильности чувствительных соединений стационарных фаз для хроматографии на колонке описывается. Этот способ подходит для применения к новым iodoaziridines или других потенциально чувствительных новых соединений. Следовательно, этот метод может найти применение в диапазоне синтетических проектов. Процедура включает, во-первых, оценку выхода реакции, до очистки, 1 Н ЯМР-спектроскопии с сравнению с внутреннего стандарта. Части нечистой смеси продукта затем обрабатывают суспензий различных стационарных фаз, подходящих для хроматографии, в системе растворителей, пригодной в качестве элюента в флэш-хроматографией. После перемешивания в течение 30 мин, чтобы имитировать хроматографии с последующей фильтрацией, образцы анализируют с помощью 1 Н-ЯМР-спектроскопии. Расчетные дает для каждой неподвижной фазы затем по сравнению с первоначально получены из сырой реакционной смеси. Полученные результаты обеспечивают количественную оценку тон стабильность соединения в различных стационарных фаз; следовательно, оптимальным может быть выбран. Выбор основной окиси алюминия, модифицированный для активности IV, как подходит стационарной фазы позволило выделение определенных iodoaziridines в отличном выходом и чистотой.
Introduction
Цель этого метода состоит в подготовке iodoaziridines, которые предлагают потенциал для дальнейшего функционализации деривативов азиридиновых. Способ включает в себя протокол для количественного выбора оптимальной стационарной фазы для хроматографии.
Азиридины, как трехчленные кольца, получившая присущей кольца штамм, который делает их важные строительные блоки в органической химии 1. Они показывают широкий спектр реакционной способности часто с участием Азиридиновое кольцо отверстие 2,3, в частности, в качестве промежуточных продуктов в синтезе функционализированных аминов 4,5, или формирование других азотсодержащих гетероциклов 6,7. Синтез ряда производных азиридиновых функционализацией предшественника, включающего нетронутыми азиридиновую кольцо стала жизнеспособной стратегии 8. Функциональная группа обмен металла, чтобы генерировать анион азиридинил, и реакции с электрофильными было показано, что эффективность <suр> 9,10,11, а в последнее время регио-и стереоселективное депротонирование N-защищенных азиридинов был также достигнут 12-15. Совсем недавно, катализируемой палладием методы кросс-сочетания с образованием арил азиридинов из функционализованных прекурсоров азиридиновых была разработана Vedejs 16,17, а сами 18.
Химия гетероатомзамещенные азиридинов открывает увлекательные вопросы реакционной способности и стабильности 19. Мы были заинтересованы в подготовке iodoaziridines качестве нового функциональной группы, которая предлагает потенциал, чтобы обеспечить прекурсоров для широкого круга производных с дополнительными реактивности к существующим реакций азиридин функционализации. В 2012 году мы сообщили о первом подготовку арил N-Вос-iodoaziridines 20, и очень недавно сообщила о подготовке арил и алкилзамещенного N-TS-iodoaziridines 21.
Метод, ускорисс iodoaziridines использует diiodomethyllithium, реагент, который недавно также были использованы в подготовке diiodoalkanes 22,23, 22,24 diiodomethylsilanes, и виниловые йодиды 25-27. Карбеноидные, как природа этого реагента требуется получение и использование при низких температурах 22,28. Методы и условия, используемые для генерации diiodomethyllithium в подготовке iodoaziridines описаны ниже.
В то время как кремнезем появился как материал выбора для хроматографии 29, он оказался непригодным для очистки N-TS-iodoaziridines. Силикагель, как правило, первый и единственный в твердой фазе материал, применяемый в флэш-хроматографии в органической химии в связи с наличием и эффективных разделений. Тем не менее, кислый характер силикагель, может способствовать разложению чувствительных подложек в процессе очистки, предотвращая выделение желаемого материала. В то время как другие йationary фазы или модифицированные силикагели доступны для хроматографии 30, не было никакой возможности для оценки совместимости с молекулой-мишенью в этих различных материалов. В связи с деликатным характером iodoaziridines, мы создали протокол для оценки стабильности соединения на массив неподвижных фаз 21, который продемонстрировали здесь. Это имеет потенциал для применения в синтезе широкого круга соединений с чувствительных функциональных групп. Следующий протокол обеспечивает эффективный доступ к N-TS iodoaziridines, позволяя диастереоселективного синтеза обоих алкила и ароматических цис-iodoaziridines с высоким выходом.
Protocol
Representative Results
Discussion
Процедура диастереоселективного получения цис – N-TS-iodoaziridines описано, вместе с протоколом исследования устойчивости к количественно указывать на лучшее стационарной фазы для очистки потенциально неустойчивых соединений колоночной флэш-хроматографией. Предполагается, что д?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Для финансовой поддержки мы выражаем искреннюю благодарность за EPSRC (Карьера Ускорение стипендий для ОАК; EP/J001538/1), Мемориальный Фонд Рамсей (исследовательский грант 2009-2011 в ОАК) и Имперского колледжа в Лондоне. Спасибо профессору Алану Армстронг для щедрую поддержку и советы.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
References
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chem. Soc. Rev. 31 (5), 247-258 (2002).
- Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 66 (14), 2549-2560 (2010).
- Wu, B., Parquette, J. R., RajanBabu, T. V. Regiodivergent ring opening of chiral aziridines. Science. 326 (5960), (2009).
- Liew, S. K., He, Z., St Denis, J. D., Yudin, A. K. Stereocontrolled synthesis of 1,2- and 1,3-diamine building blocks from aziridine aldehyde dimers. J. Org. Chem. , (2013).
- Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41 (2), 643-665 (2012).
- Cardoso, A. L., Pinho e Melo, T. M. V. D. Aziridines in formal [3+2] cycloadditions: synthesis of five-membered heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2012 (33), 6479-6501 (2012).
- Dauban, P., Malik, G. A masked 1,3-dipole revealed from aziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 48 (48), 9026-9029 (2009).
- Florio, S., Luisi, R. Aziridinyl anions: generation, reactivity, and use in modern synthetic chemistry. Chem. Rev. 110 (9), 5128-5157 (2010).
- Vedejs, E., Moss, W. O. Lithiated aziridine reagents. J. Am. Chem. Soc. 115 (4), 1607-1608 (1993).
- Satoh, T., Fukuda, Y. A new synthesis of enantiomerically pure α- and β-amino acid derivatives using aziridinyl anions. Tetrahedron. 59 (49), 9803-9810 (2003).
- Satoh, T., Matsue, R., Fujii, T., Morikawa, S. Cross-coupling of nonstabilized aziridinylmagnesiums with alkylhalides catalyzed by Cu(I) iodide: a new synthesis of amines bearing a quaternary chiral center and an asymmetric synthesis of both enantiomers of the amines from one chiral starting material. Tetrahedron. 57 (18), 3891-3898 (2001).
- Hodgson, D. M., Humphreys, P. G., Hughes, S. P. Widening the usefulness of epoxides and aziridines in synthesis. Pure. Appl. Chem. 79 (2), 269-279 (2007).
- Musio, B., Clarkson, G. J., Shipman, M., Florio, S., Luisi, R. Synthesis of optically active arylaziridines by regio- and stereospecific lithiation of N-Bus-phenylaziridine. Org. Lett. 11 (2), 325-328 (2009).
- Beak, P., Wu, S., Yum, E. K., Jun, Y. M. Intramolecular cyclizations of -lithioamine synthetic equivalents: convenient syntheses of 3-, 5-, and 6-membered-ring heterocyclic nitrogen compounds and elaborations of 3-membered ring systems. J. Org. Chem. 59 (2), 276-277 (1994).
- Aggarwal, V. K., Alonso, E., Ferrara, M., Spey, S. E. Highly diastereoselective aziridination of imines with trimethylsilyldiazomethane. Subsequent silyl substitution with electrophiles, ring opening, and metalation of C-silylaziridines − a cornucopia of highly selective transformations. J. Org. Chem. 67 (7), 2335-2344 (2002).
- Nelson, J. M., Vedejs, E. Metalated aziridines for cross-coupling with aryl and alkenyl halides via palladium catalysis. Org. Lett. 12 (22), 5085-5087 (2010).
- Theddu, N., Vedejs, E. Stille coupling of an aziridinyl stannatrane. J. Org. Chem. 78 (10), 5061-5066 (2013).
- Hughes, M., Boultwood, T., Zeppetelli, G., Bull, J. A. Palladium-catalyzed cross-coupling of aziridinylmetal species, generated by sulfinyl−magnesium exchange, with aryl bromides: reaction optimization, scope, and kinetic investigations. J. Org. Chem. 78 (3), 844-854 (2013).
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and reactivity of C-heteroatom-substituted aziridines. Chem. Rev. 107 (5), 2080-2135 (2007).
- Bull, J. A., Boultwood, T., Taylor, T. A. Highly cis-selective synthesis of iodo-aziridines using diiodomethyllithium and in situ generated N-Boc-imines. Chem. Commun. 48 (100), 12246-12248 (2012).
- Boultwood, T., Affron, D. P., Trowbridge, A. D., Bull, J. A. Synthesis of cis-C-iodo-N-tosyl-aziridines using diiodomethyllithium: reaction optimization, product scope and stability, and a protocol for selection of stationary phase for chromatography. J. Org. Chem. 78 (13), 6632-6647 (2013).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Improved procedure for the synthesis of gem-diiodoalkanes by the alkylation of diiodomethane. scope and limitations. J. Org. Chem. 73 (20), 8097-8100 (2008).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Intramolecular Simmons-Smith cyclopropanation. Studies into the reactivity of alkyl-substituted zinc carbenoids, effect of directing groups and synthesis of bicyclo[n.1.0]alkanes. J. Am. Chem. Soc. 132 (6), 1895-1902 (2010).
- Lim, D. S. W., Anderson, E. A. One-step preparation of functionalized (E)-vinylsilanes from aldehydes. Org. Lett. 13 (18), 4806-4809 (2011).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Convenient one-pot synthesis of (E)-β-aryl vinyl halides from benzyl bromides and dihalomethanes. Org. Lett. 10 (23), 5485-5488 (2008).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Preparation of (E)-(2-iodovinyl)benzene from benzyl bromide and diiodomethane. Org. Synth. 87, 170-177 (2010).
- Boxer, M. B., Yamamoto, H. Super silyl group for a sequential diastereoselective aldol-polyhalomethyllithium addition reaction. Org. Lett. 10 (3), 453-455 (2008).
- Seyferth, D., Lambert, R. L. Halomethyl-metal compounds: LXII. Preparation of diiodomethyl-metal compounds. J. Organomet. Chem. 54, 123-130 (1973).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate resolution. J. Org. Chem. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Armarego, W. L. F., Chai, L. L. C. . Purification of laboratory chemicals. , (2003).
