Syntese og rensing av Iodoaziridines Involvering Kvantitativ Valg av Optimal stasjonær fase for Kromatografi
Summary
En protokoll for diastereoselektiv one-pot fremstilling av cis – N-Ts-iodoaziridines er beskrevet. Den generasjonen av diiodomethyllithium, tillegg til N-Ts aldimines og ringslutning av amino perle-diiodide middels til iodoaziridines er demonstrert. Også inkludert er en protokoll for hurtig og kvantitativt vurdere den mest passende stasjonær fase for rensing ved kromatografi.
Abstract
Den svært diastereoselektiv utarbeidelse av cis – N-Ts-iodoaziridines gjennom reaksjon av diiodomethyllithium med N-Ts aldimines er beskrevet. Diiodomethyllithium fremstilles ved deprotonering av dijodmetan med LiHMDS, i en THF / dietyleter-blanding, ved -78 ° C i mørket. Disse forhold er avgjørende for stabiliteten av Lichi 2-reagens genereres. Den etterfølgende dråpevis tilsetning av N-Ts aldimines til den på forhånd dannede diiodomethyllithium oppløsning gir en amino-diiodide mellomprodukt, som ikke er isolert. Rask oppvarming av reaksjonsblandingen til 0 ° C fremmer cyklisering, hvorved man iodoaziridines med eksklusiv cis-diastereoselectivity. Tilsetningen og cyklisering trinn av reaksjonen blir mediert i en reaksjonskolbe ved omhyggelig temperaturkontroll.
På grunn av sensitiviteten av iodoaziridines til rensing, vurdering av egnede metoder for purification er nødvendig. En protokoll for å vurdere stabiliteten av følsomme forbindelser til stasjonære faser for kolonne-kromatografi, er beskrevet. Denne metode er egnet for å brukes på nye iodoaziridines eller andre potensielt sensitive nye forbindelser. Denne metoden kan følgelig finne anvendelse i rekke syntetiske prosjekter. Fremgangsmåten involverer først å vurdere reaksjons utbytte, før rensing, ved 1H NMR-spektroskopi med sammenligning til en intern standard. Deler av uren produktblanding blir deretter utsatt for oppslemminger av ulike stasjonære faser som er egnet for kromatografi, i et løsningsmiddelsystem er egnet som elueringsmiddel i flash-kromatografi. Etter omrøring i 30 min for å etterligne kromatografi, etterfulgt av filtrering, blir prøvene analysert ved hjelp av 1H NMR-spektroskopi. Beregnet utbytter for hver stasjonær fase blir deretter sammenlignet med det opprinnelig oppnådd fra den urene reaksjonsblanding. De oppnådde resultater gir en kvantitativ vurdering av tHan stabiliteten av forbindelsen til de forskjellige stasjonære faser; derav optimal kan velges. Valget av basisk aluminiumoksyd, aktivitet IV modifisert til å, som en egnet stasjonær fase har tillatt isoleringen av visse iodoaziridines i utmerket utbytte og renhet.
Introduction
Målet med denne metoden er å forberede iodoaziridines som tilbyr potensial for videre funksjon til azidirin derivater. Fremgangsmåten innbefatter en protokoll for kvantitativ valg av den optimale stasjonær fase for kromatografi.
Aziridiner, som tre-leddede ringer, besitter iboende ring belastning som gjør dem viktige byggesteiner i organisk kjemi en. De viser et bredt spekter av reaktivitet ofte involverer aziridin ringåpning 2,3, særlig som mellomprodukter ved syntesen av functionalized aminer 4,5, eller dannelse av andre nitrogeninneholdende heterocykler 6,7. Syntesen av en rekke azidirin-derivater ved funksjonalisering av en forløper som inneholder en intakt aziridin ringen har dukket opp som en levedyktig strategi 8.. Funksjonell gruppe-metall-utveksling, for å generere en aziridinyl anion, og omsetning med elektrofiler har vist seg å være effektive <sup> 9,10,11, og nylig regio-og stereoselektiv deprotonering av N-beskyttede aziridiner er også blitt oppnådd 12-15. Veldig nylig, palladiumkatalyserte krysskoblings metoder for å danne aryl aziridiner fra funksjon azidirin forløpere har blitt utviklet av Vedejs 16,17, og oss selv 18.
Kjemien av heteroatom byttet aziridiner åpner opp fascinerende spørsmål om reaktivitet og stabilitet 19. Vi har vært interessert i fremstilling av iodoaziridines som en ny funksjonell gruppe som har potensial til å gi forløpere til en lang rekke derivater med komplementær reaktivitet til eksisterende aziridin funksjonalise reaksjoner. I 2012 rapporterte at det første fremstilling av aryl-N-Boc-iodoaziridines 20, og ganske nylig rapporterte fremstilling av aryl-og alkyl-substituert N-Ts-iodoaziridines 21.
Metoden for å tilbess iodoaziridines bruker diiodomethyllithium, et reagens som nylig har også vært ansatt i utarbeidelsen av diiodoalkanes 22,23, diiodomethylsilanes 22,24, og vinyl iodides 25-27. Den carbenoid-lignende karakter av denne reagensen krever forberedelse og bruk ved lave temperaturer 22,28. De teknikker og betingelser som brukes for generering av diiodomethyllithium ved fremstillingen av iodoaziridines er beskrevet nedenfor.
Mens silika har dukket opp som den foretrukne materialet for kromatografi 29, viste det seg å være uegnet for rensing av N-Ts-iodoaziridines. Silica gel er generelt den første og eneste fast fase materiale i flash-kromatografi i organisk kjemi på grunn av tilgjengeligheten og effektive separasjoner. Imidlertid kan den sure naturen av silikagel forårsake nedbrytning av følsomme substrater under rensingen, hindre isoleringen av det ønskede materiale. Mens andre stationary faser eller modifiserte silikageler er tilgjengelig for kromatografi 30, det var ikke mulig å vurdere kompatibiliteten til målmolekylet til disse forskjellige materialer. På grunn av den følsomme natur av iodoaziridines ble det etablert en protokoll for å vurdere stabiliteten av en forbindelse til en rekke stasjonære faser 21, som er vist her. Dette har potensial for anvendelse i syntesen av en lang rekke forbindelser med sensitive funksjonelle grupper. Den følgende protokoll gir effektiv tilgang til N-Ts iodoaziridines at diastereoselektiv syntese av både alkyl-og aromatiske cis-iodoaziridines i høyt utbytte.
Protocol
Representative Results
Discussion
En fremgangsmåte for diastereoselektiv fremstilling av cis – N-Ts-iodoaziridines er beskrevet, sammen med en stabilitetsstudie protokoll for å indikere kvantitativt den beste stasjonær fase for rensing av potensielt ustabile forbindelser som ved flashkolonnekromatografi. Det er tenkt at tilgangen til iodoaziridines gjennom denne tilnærmingen vil muliggjøre fremgangsmåter for å få tilgang til et bredt spekter av aziridiner som skal utvikles, ved derivatisering av det intakte ringen.
<p class…Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
For økonomisk støtte vi å takke for den EPSRC (Career Akselerasjon Fellowship til JAB; EP/J001538/1), den Ramsay Memorial Trust (Research Fellowship 2009-2011 til JAB), og Imperial College London. Takk til professor Alan Armstrong for generøs støtte og råd.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
References
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chem. Soc. Rev. 31 (5), 247-258 (2002).
- Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 66 (14), 2549-2560 (2010).
- Wu, B., Parquette, J. R., RajanBabu, T. V. Regiodivergent ring opening of chiral aziridines. Science. 326 (5960), (2009).
- Liew, S. K., He, Z., St Denis, J. D., Yudin, A. K. Stereocontrolled synthesis of 1,2- and 1,3-diamine building blocks from aziridine aldehyde dimers. J. Org. Chem. , (2013).
- Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41 (2), 643-665 (2012).
- Cardoso, A. L., Pinho e Melo, T. M. V. D. Aziridines in formal [3+2] cycloadditions: synthesis of five-membered heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2012 (33), 6479-6501 (2012).
- Dauban, P., Malik, G. A masked 1,3-dipole revealed from aziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 48 (48), 9026-9029 (2009).
- Florio, S., Luisi, R. Aziridinyl anions: generation, reactivity, and use in modern synthetic chemistry. Chem. Rev. 110 (9), 5128-5157 (2010).
- Vedejs, E., Moss, W. O. Lithiated aziridine reagents. J. Am. Chem. Soc. 115 (4), 1607-1608 (1993).
- Satoh, T., Fukuda, Y. A new synthesis of enantiomerically pure α- and β-amino acid derivatives using aziridinyl anions. Tetrahedron. 59 (49), 9803-9810 (2003).
- Satoh, T., Matsue, R., Fujii, T., Morikawa, S. Cross-coupling of nonstabilized aziridinylmagnesiums with alkylhalides catalyzed by Cu(I) iodide: a new synthesis of amines bearing a quaternary chiral center and an asymmetric synthesis of both enantiomers of the amines from one chiral starting material. Tetrahedron. 57 (18), 3891-3898 (2001).
- Hodgson, D. M., Humphreys, P. G., Hughes, S. P. Widening the usefulness of epoxides and aziridines in synthesis. Pure. Appl. Chem. 79 (2), 269-279 (2007).
- Musio, B., Clarkson, G. J., Shipman, M., Florio, S., Luisi, R. Synthesis of optically active arylaziridines by regio- and stereospecific lithiation of N-Bus-phenylaziridine. Org. Lett. 11 (2), 325-328 (2009).
- Beak, P., Wu, S., Yum, E. K., Jun, Y. M. Intramolecular cyclizations of -lithioamine synthetic equivalents: convenient syntheses of 3-, 5-, and 6-membered-ring heterocyclic nitrogen compounds and elaborations of 3-membered ring systems. J. Org. Chem. 59 (2), 276-277 (1994).
- Aggarwal, V. K., Alonso, E., Ferrara, M., Spey, S. E. Highly diastereoselective aziridination of imines with trimethylsilyldiazomethane. Subsequent silyl substitution with electrophiles, ring opening, and metalation of C-silylaziridines − a cornucopia of highly selective transformations. J. Org. Chem. 67 (7), 2335-2344 (2002).
- Nelson, J. M., Vedejs, E. Metalated aziridines for cross-coupling with aryl and alkenyl halides via palladium catalysis. Org. Lett. 12 (22), 5085-5087 (2010).
- Theddu, N., Vedejs, E. Stille coupling of an aziridinyl stannatrane. J. Org. Chem. 78 (10), 5061-5066 (2013).
- Hughes, M., Boultwood, T., Zeppetelli, G., Bull, J. A. Palladium-catalyzed cross-coupling of aziridinylmetal species, generated by sulfinyl−magnesium exchange, with aryl bromides: reaction optimization, scope, and kinetic investigations. J. Org. Chem. 78 (3), 844-854 (2013).
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and reactivity of C-heteroatom-substituted aziridines. Chem. Rev. 107 (5), 2080-2135 (2007).
- Bull, J. A., Boultwood, T., Taylor, T. A. Highly cis-selective synthesis of iodo-aziridines using diiodomethyllithium and in situ generated N-Boc-imines. Chem. Commun. 48 (100), 12246-12248 (2012).
- Boultwood, T., Affron, D. P., Trowbridge, A. D., Bull, J. A. Synthesis of cis-C-iodo-N-tosyl-aziridines using diiodomethyllithium: reaction optimization, product scope and stability, and a protocol for selection of stationary phase for chromatography. J. Org. Chem. 78 (13), 6632-6647 (2013).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Improved procedure for the synthesis of gem-diiodoalkanes by the alkylation of diiodomethane. scope and limitations. J. Org. Chem. 73 (20), 8097-8100 (2008).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Intramolecular Simmons-Smith cyclopropanation. Studies into the reactivity of alkyl-substituted zinc carbenoids, effect of directing groups and synthesis of bicyclo[n.1.0]alkanes. J. Am. Chem. Soc. 132 (6), 1895-1902 (2010).
- Lim, D. S. W., Anderson, E. A. One-step preparation of functionalized (E)-vinylsilanes from aldehydes. Org. Lett. 13 (18), 4806-4809 (2011).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Convenient one-pot synthesis of (E)-β-aryl vinyl halides from benzyl bromides and dihalomethanes. Org. Lett. 10 (23), 5485-5488 (2008).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Preparation of (E)-(2-iodovinyl)benzene from benzyl bromide and diiodomethane. Org. Synth. 87, 170-177 (2010).
- Boxer, M. B., Yamamoto, H. Super silyl group for a sequential diastereoselective aldol-polyhalomethyllithium addition reaction. Org. Lett. 10 (3), 453-455 (2008).
- Seyferth, D., Lambert, R. L. Halomethyl-metal compounds: LXII. Preparation of diiodomethyl-metal compounds. J. Organomet. Chem. 54, 123-130 (1973).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate resolution. J. Org. Chem. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Armarego, W. L. F., Chai, L. L. C. . Purification of laboratory chemicals. , (2003).
