Syntes och rening av Iodoaziridines avseende kvantitativa valet av det optimala stationär fas för kromatografi
Summary
Ett protokoll för diastereoselektiv en-gryta beredning av cis – N-Ts-iodoaziridines beskrivs. Den generation av diiodomethyllithium, förutom N-Ts aldiminer och ringslutning av amino gem-dijodid mellan till iodoaziridines demonstreras. Dessutom ingår ett protokoll för att snabbt och kvantitativt bedöma lämpligaste stationära fasen för rening genom kromatografi.
Abstract
Den mycket diastereoselektivt beredning av cis – N-Ts-iodoaziridines genom reaktion av diiodomethyllithium med N-Ts aldiminer beskrivs. Diiodomethyllithium framställs genom deprotonering av dijodmetan med LiHMDS, i en THF / dietyleter, vid -78 ° C i mörker. Dessa villkor är avgörande för stabiliteten i Lichi 2 reagens genereras. Den efterföljande droppvis tillsats av N-Ts aldiminer till den förformade diiodomethyllithium lösning ger en amino-dijodid intermediär, vilken inte isoleras. Snabb uppvärmning av reaktionsblandningen till 0 ° C främjar ringslutning för att ha råd iodoaziridines med exklusiv cis-diastereoselektivitet. Additions och cyklisering stadier av reaktionen medieras i en reaktionskolv genom en noggrann temperaturkontroll.
På grund av känsligheten hos iodoaziridines till rening, bedömning av lämpliga metoder för purification krävs. Ett protokoll för att bedöma stabiliteten i känsliga ämnen till stationära faser för kolonnkromatografi beskrivs. Denna metod är lämplig att tillämpas på nya iodoaziridines eller andra potentiellt känsliga nya föreningar. Därför denna metod kan finna tillämpning i olika syntetiska projekt. Förfarandet innebär att det första bedömningen av reaktionsutbytet, före rening, genom en 'H-NMR-spektroskopi med jämförelse med en intern standard. Portioner av oren produktblandningen exponeras sedan för uppslamningar av olika stationära faser lämpliga för kromatografi, i ett lösningsmedelssystem lämpligt som elueringsmedel i snabbkromatografi. Efter omröring under 30 min för att efterliknar kromatografi, följt av filtrering av proverna analyserades med ett 'H NMR-spektroskopi. Beräknade utbyten för varje stationär fas jämförs sedan med det ursprungligen erhålles från den råa reaktionsblandningen. De erhållna resultaten ger en kvantitativ bedömning av than stabiliteten för föreningen för de olika stationära faser; sålunda kan väljas optimalt. Valet av basisk aluminiumoxid, och modifierades till aktivitet IV som en lämplig stationär fas har möjliggjort isolering av vissa iodoaziridines i utmärkt utbyte och renhet.
Introduction
Syftet med denna metod är att förbereda iodoaziridines som erbjuder potential för ytterligare funktionalisering till aziridin derivat. Metoden innefattar ett protokoll för den kvantitativa valet av det optimala stationär fas för kromatografi.
Aziridiner, som tre-ledade ringar, besitter inneboende ring stam som gör dem till viktiga byggstenar i organisk kemi 1. De visar ett brett spektrum av reaktivitet ofta involverar aziridinring öppning 2,3, särskilt som mellanprodukter vid syntes av funktionaliserade aminer 4,5, eller bildandet av andra kväveinnehållande heterocykler 6,7. Syntesen av en rad aziridin derivat genom funktionalisering av en prekursor som innehåller en intakt aziridinring har vuxit fram som en hållbar strategi 8. Funktionell grupp-metallutbyte, för att generera en aziridinyl anjon, och reaktion med elektrofiler har visat sig vara effektiva <sup> 9,10,11, och nyligen regio-och stereo deprotonation av N-skyddade aziridiner har också uppnåtts 12-15. Alldeles nyligen, palladiumkatalyserade korskopplingsmetoder för att bilda aryl aziridiner från funktion aziridin prekursorer har utvecklats av Vedejs 16,17, och oss själva 18.
Kemin av heteroatom substituerade aziridiner öppnar fascinerande frågor reaktivitet och stabilitet 19. Vi har varit intresserade av att förbereda iodoaziridines som en ny funktionell grupp som har förutsättningar att ge prekursorer till ett brett utbud av derivat med kompletterande reaktivitet till befintliga aziridin funktionalisereaktioner. Under 2012 rapporterade vi den första beredningen av aryl N-BOC-iodoaziridines 20, och helt nyligen rapporterade beredningen av aryl och alkylsubstituerade N-Ts-iodoaziridines 21.
Metoden att access iodoaziridines använder diiodomethyllithium, ett reagens som nyligen har även använts i beredningen av diiodoalkanes 22,23, diiodomethylsilanes 22,24, och vinyl jodider 25-27. Den carbenoid liknande karaktär denna reagens kräver förberedelse och användning vid låga temperaturer 22,28. De tekniker och betingelser som används för generering av diiodomethyllithium vid framställningen av iodoaziridines beskrivs nedan.
Även kisel har blivit den främsta valet för kromatografi 29, visade den sig vara olämpligt för rening av N-Ts-iodoaziridines. Kiselgel är i allmänhet den första och enda fast fas material i flash-kromatografi i organisk kemi på grund av tillgänglighet och effektiva separationer. Emellertid kan sura natur silikagel orsaka sönderdelningen av känsliga substrat under rening, förebygga isolering av det önskade materialet. Medan andra stationary faser eller modifierade silikageler är tillgängliga för kromatografi 30, fanns det inget sätt att utvärdera kompatibiliteten av målmolekylen till dessa olika material. På grund av den känsliga naturen av iodoaziridines, etablerade vi ett protokoll för att bedöma stabiliteten i en förening med en rad stationära faser 21, som demonstreras här. Detta har potential för tillämpning vid syntes av ett brett område av föreningar med känsliga funktionella grupper. Följande protokoll ger effektiv tillgång till N-Ts iodoaziridines, vilket tillåter diastereoselektiv syntes av både alkyl och aromatiska cis-iodoaziridines i högt utbyte.
Protocol
Representative Results
Discussion
Ett förfarande för diastereoselektiv framställning av cis – N-TS-iodoaziridines beskrivs, tillsammans med en stabilitetsstudie protokoll för att kvantitativt indikera den bästa stationär fas för rening av potentiellt instabila föreningar genom flashkolonnkromatografi. Det förutses att tillträde till iodoaziridines genom detta tillvägagångssätt möjliggör metoder för att få tillgång till ett brett utbud av aziridiner som ska utvecklas, genom derivatisering av den intakta ringen.
<p …Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
För ekonomiskt stöd vi tacksamt erkänna EPSRC (Career Acceleration Fellowship till JAB, EP/J001538/1), den Ramsay Memorial Trust (Research Fellowship 2009-2011 till JAB), och Imperial College London. Tack till professor Alan Armstrong för generöst stöd och råd.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
References
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chem. Soc. Rev. 31 (5), 247-258 (2002).
- Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 66 (14), 2549-2560 (2010).
- Wu, B., Parquette, J. R., RajanBabu, T. V. Regiodivergent ring opening of chiral aziridines. Science. 326 (5960), (2009).
- Liew, S. K., He, Z., St Denis, J. D., Yudin, A. K. Stereocontrolled synthesis of 1,2- and 1,3-diamine building blocks from aziridine aldehyde dimers. J. Org. Chem. , (2013).
- Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41 (2), 643-665 (2012).
- Cardoso, A. L., Pinho e Melo, T. M. V. D. Aziridines in formal [3+2] cycloadditions: synthesis of five-membered heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2012 (33), 6479-6501 (2012).
- Dauban, P., Malik, G. A masked 1,3-dipole revealed from aziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 48 (48), 9026-9029 (2009).
- Florio, S., Luisi, R. Aziridinyl anions: generation, reactivity, and use in modern synthetic chemistry. Chem. Rev. 110 (9), 5128-5157 (2010).
- Vedejs, E., Moss, W. O. Lithiated aziridine reagents. J. Am. Chem. Soc. 115 (4), 1607-1608 (1993).
- Satoh, T., Fukuda, Y. A new synthesis of enantiomerically pure α- and β-amino acid derivatives using aziridinyl anions. Tetrahedron. 59 (49), 9803-9810 (2003).
- Satoh, T., Matsue, R., Fujii, T., Morikawa, S. Cross-coupling of nonstabilized aziridinylmagnesiums with alkylhalides catalyzed by Cu(I) iodide: a new synthesis of amines bearing a quaternary chiral center and an asymmetric synthesis of both enantiomers of the amines from one chiral starting material. Tetrahedron. 57 (18), 3891-3898 (2001).
- Hodgson, D. M., Humphreys, P. G., Hughes, S. P. Widening the usefulness of epoxides and aziridines in synthesis. Pure. Appl. Chem. 79 (2), 269-279 (2007).
- Musio, B., Clarkson, G. J., Shipman, M., Florio, S., Luisi, R. Synthesis of optically active arylaziridines by regio- and stereospecific lithiation of N-Bus-phenylaziridine. Org. Lett. 11 (2), 325-328 (2009).
- Beak, P., Wu, S., Yum, E. K., Jun, Y. M. Intramolecular cyclizations of -lithioamine synthetic equivalents: convenient syntheses of 3-, 5-, and 6-membered-ring heterocyclic nitrogen compounds and elaborations of 3-membered ring systems. J. Org. Chem. 59 (2), 276-277 (1994).
- Aggarwal, V. K., Alonso, E., Ferrara, M., Spey, S. E. Highly diastereoselective aziridination of imines with trimethylsilyldiazomethane. Subsequent silyl substitution with electrophiles, ring opening, and metalation of C-silylaziridines − a cornucopia of highly selective transformations. J. Org. Chem. 67 (7), 2335-2344 (2002).
- Nelson, J. M., Vedejs, E. Metalated aziridines for cross-coupling with aryl and alkenyl halides via palladium catalysis. Org. Lett. 12 (22), 5085-5087 (2010).
- Theddu, N., Vedejs, E. Stille coupling of an aziridinyl stannatrane. J. Org. Chem. 78 (10), 5061-5066 (2013).
- Hughes, M., Boultwood, T., Zeppetelli, G., Bull, J. A. Palladium-catalyzed cross-coupling of aziridinylmetal species, generated by sulfinyl−magnesium exchange, with aryl bromides: reaction optimization, scope, and kinetic investigations. J. Org. Chem. 78 (3), 844-854 (2013).
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and reactivity of C-heteroatom-substituted aziridines. Chem. Rev. 107 (5), 2080-2135 (2007).
- Bull, J. A., Boultwood, T., Taylor, T. A. Highly cis-selective synthesis of iodo-aziridines using diiodomethyllithium and in situ generated N-Boc-imines. Chem. Commun. 48 (100), 12246-12248 (2012).
- Boultwood, T., Affron, D. P., Trowbridge, A. D., Bull, J. A. Synthesis of cis-C-iodo-N-tosyl-aziridines using diiodomethyllithium: reaction optimization, product scope and stability, and a protocol for selection of stationary phase for chromatography. J. Org. Chem. 78 (13), 6632-6647 (2013).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Improved procedure for the synthesis of gem-diiodoalkanes by the alkylation of diiodomethane. scope and limitations. J. Org. Chem. 73 (20), 8097-8100 (2008).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Intramolecular Simmons-Smith cyclopropanation. Studies into the reactivity of alkyl-substituted zinc carbenoids, effect of directing groups and synthesis of bicyclo[n.1.0]alkanes. J. Am. Chem. Soc. 132 (6), 1895-1902 (2010).
- Lim, D. S. W., Anderson, E. A. One-step preparation of functionalized (E)-vinylsilanes from aldehydes. Org. Lett. 13 (18), 4806-4809 (2011).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Convenient one-pot synthesis of (E)-β-aryl vinyl halides from benzyl bromides and dihalomethanes. Org. Lett. 10 (23), 5485-5488 (2008).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Preparation of (E)-(2-iodovinyl)benzene from benzyl bromide and diiodomethane. Org. Synth. 87, 170-177 (2010).
- Boxer, M. B., Yamamoto, H. Super silyl group for a sequential diastereoselective aldol-polyhalomethyllithium addition reaction. Org. Lett. 10 (3), 453-455 (2008).
- Seyferth, D., Lambert, R. L. Halomethyl-metal compounds: LXII. Preparation of diiodomethyl-metal compounds. J. Organomet. Chem. 54, 123-130 (1973).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate resolution. J. Org. Chem. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Armarego, W. L. F., Chai, L. L. C. . Purification of laboratory chemicals. , (2003).
