Een microgolf-ondersteunde directe heteroarylation van ketonen met behulp van Transition Metal Katalyse
Summary
Heteroaryaire verbindingen zijn belangrijke moleculen die worden gebruikt in organische synthese, medicinale en biologische chemie. Een microgolf-ondersteunde heteroarylation met behulp van palladium katalyse biedt een snelle en efficiënte methode om heteroaryl moieties direct aan ketonsubstraten te bevestigen.
Abstract
Heteroarylation introduceert heteroaryaire fragmenten aan organische moleculen. Ondanks de talrijke beschikbare reacties die via overgangsmetaalkatalyse voor arylation worden gemeld, is de literatuur over directe heteroarylation schaars. De aanwezigheid van heteroatomen zoals stikstof, zwavel en zuurstof maken eradeditie vaak tot een uitdagend onderzoeksveld als gevolg van katalysatorvergiftiging, productafbraak en de rest. Dit protocol beschrijft een zeer efficiënte directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen onder microgolfbestraling. Belangrijke factoren voor een succesvolle heteroarylation zijn het gebruik van XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, overtollige basis om bijwerkingen te onderdrukken en de hoge temperatuur en druk bereikt in een verzegelde reactie flacon onder microgolfbestraling. De door deze methode bereide heteroarylation compounds werden volledig gekenmerkt door protonennucleaire magnetische resonantiespectroscopie(1H NMR), koolstofnucleaire magnetische resonantiespectroscopie(13C NMR) en hoge resolutie massaspectrometrie (HRMS). Deze methodologie heeft verschillende voordelen ten opzichte van literatuurprecedenten, waaronder brede substraatscope, snelle reactietijd, groenere procedure en operationele eenvoud door de voorbereiding van tussenproducten zoals silyl enolether te elimineren. Mogelijke toepassingen voor dit protocol zijn, maar zijn niet beperkt tot, diversiteit-georiënteerde synthese voor de ontdekking van biologisch actieve kleine moleculen, domino synthese voor de voorbereiding van natuurlijke producten en ligand ontwikkeling voor nieuwe overgang metaal katalytische systemen.
Introduction
Microgolven interageren met materialen door middel van ionische geleiding of dipolaire polarisatie om snelle en homogene verwarming te bieden. Microgolfondersteunde organische reacties hebben steeds populairder geworden in onderzoekslaboratoria na het eerste rapport voor snelle organische synthese in 19861. Hoewel de exacte aard van microgolfverwarming niet duidelijk is en het bestaan van een “niet-thermisch” microgolfeffect nog steeds ter discussie staat, zijn er aanzienlijke tariefverbeteringen voor microgolfondersteunde organische reacties waargenomen en gerapporteerd2. Trage reacties die normaal gesproken uren of dagen in beslag nemen, zijn gemeld binnen enkele minuten te zijn voltooid onder microgolfbestraling3,4,5,6. Moeilijke organische reacties die hoge activeringsenergie vereisen, zoals cyclizations en de bouw van sterically belemmerde locaties, bleken succesvol te zijn onder microgolfbestraling met verbeterde reactieopbrengsten en zuiverheid7. In combinatie met andere functies, zoals oplosmiddelvrije reacties en dominoreacties, biedt microgolfondersteunde organische synthese ongeëvenaarde voordelen in het ontwerp van milieuvriendelijke reacties.
In tegenstelling tot het arylation-equivalent, dat op grote schaal is bestudeerd, is de heteroaryatie, met name op de α-C(sp3) van carbonylverbindingen, zelden gemeld in de literatuur8,9,10. De weinige literatuurrapporten van α-heteroarylation van carbonylverbindingen hadden grote beperkingen, zoals een stoichiometrische hoeveelheid katalysatoren, smalle substraatscope en isolatie van reactietussenproducten11,12,13. Er zijn verschillende uitdagingen voor de directe α-heteroarylation van ketonen die nog moeten worden opgelost om er een algemene aanpak van te maken. Ten eerste hebben heteroatomen de neiging om te coördineren met de overgang metalen katalysator en katalysator vergiftigingveroorzaken 14,15. Ten tweede is de α-H in het mono(hetero)arylation product zuurder dan die in het uitgangsmateriaal. Zo reageert het meestal verder om de ongewenste (bishetero)arylation of (multihetero)arylation producten te maken. Ten derde, carbonyl verbindingen hebben vaak een lagere kosten dan heterole verbindingen, dus het is praktisch om overtollige carbonyl verbindingen te gebruiken om de reactie te rijden tot voltooiing. Echter, overtollige carbonyl verbindingen zou vaak leiden tot zelfcondensatie, een vaak ondervonden probleem in de overgang metaal-gekatalyseerde α-heteroarylation van carbonyl verbindingen.
In dit rapport beschrijven we onze recente studie over de directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen met behulp van een microgolf-ondersteunde reactieprotocol. Om de eerste uitdaging aan te pakken, werden hierboven besproken katalysatorvergiftiging, sterk coördinerend en sterically belemmerdligands gebruikt om de katalysatorvergiftiging door heteroatomen te minimaliseren. Van omvangrijke liganden werd ook verwacht dat ze de nevenreacties zoals (bishetero)arylation of (multihetero)arylation16,17, de tweede hierboven genoemde uitdaging zouden vertragen. Om het effect van de derde uitdaging, de vorming van de keton zelfcondensatiezijproducten, te minimaliseren, werden meer dan 2 equivalenten van basis gebruikt om ketonen om te zetten in hun overeenkomstige enolates. De lange reactietijd en de hoge reactietemperatuur, samen met de uitdagingen die specifiek verband houden met de directe α-C(sp3) heteroarylation van ketonen, maken het een geschikte kandidaat voor microgolf-ondersteunde organische synthese onderzoek.
Protocol
Representative Results
Discussion
De hierbeschreven methodologie is ontwikkeld om toegang te krijgen tot waardevolle synthesebouwstenen – heterole verbindingen. Vergeleken met precedentliteratuurrapporten over heteroaryatie, toonde de keuze van dit huidige katalytische systeem verschillende belangrijke voordelen. Ten eerste vermijdt het het gebruik van beschermende groepen, de isolatie van reactieve tussenproducten, het stoichiometry-vereiste van katalysatoren en de verlengde reactietijden11,17…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Erkenning wordt gedaan aan de donoren van de American Chemical Society Petroleum Research Fund voor de ondersteuning van dit onderzoek (PRF # 54968-UR1). Dit werk werd ook ondersteund door de National Science Foundation (CHE-1760393). We erkennen dankbaar het NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, NKU-STEM International Research Program en de afdeling Chemie en Biochemie voor financiële en logistieke ondersteuning. We danken ook de School of Chemical Sciences Mass Spectrometry Laboratory aan de Universiteit van Illinois in Urbana-Champaign voor het verkrijgen van HRMS-gegevens.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
