Uma Heteroaryação Direta assistida por micro-ondas de cetonas usando catalisisa metálica de transição
Summary
Compostos heteroaryl são moléculas importantes utilizadas na síntese orgânica, química medicinal e biológica. Uma heteroaryação assistida por micro-ondas usando catalisise de paládio fornece um método rápido e eficiente para anexar moieties heteroaryl diretamente aos substratos de cetona.
Abstract
A heteroaryação introduz fragmentos heteroaryl a moléculas orgânicas. Apesar das inúmeras reações disponíveis relatadas para arylation via transição metálica catalisise, a literatura sobre heteroaryização direta é escassa. A presença de heteroátomos como nitrogênio, enxofre e oxigênio muitas vezes faz da heteroaryação um campo de pesquisa desafiador devido ao envenenamento por catalisadores, decomposição do produto e o resto. Este protocolo detalha uma heteroaryação direta altamente eficiente de cetonas irradiação de micro-ondas. Fatores-chave para a heteroaryação bem sucedida incluem o uso de XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, base excedente para suprimir reações laterais e a alta temperatura e pressão alcançada em um frasco de reação selado irradiação de micro-ondas. Os compostos de heteroarylação preparados por este método foram totalmente caracterizados pela espectroscopia de ressonância magnética nuclear próton(1H NMR), espectroscopia de ressonância magnética nuclear de carbono(13CNMR) e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS). Essa metodologia tem várias vantagens sobre precedentes de literatura, incluindo amplo escopo de substrato, tempo de reação rápida, procedimento mais verde e simplicidade operacional, eliminando a preparação de intermediários como o éter enol silyl. As possíveis aplicações para este protocolo incluem, mas não se limitam à síntese orientada à diversidade para a descoberta de pequenas moléculas biologicamente ativas, síntese dominó para a preparação de produtos naturais e desenvolvimento de lige para novos sistemas catalíticos metálicos de transição.
Introduction
Micro-ondas interagem com materiais através de condução iônica ou polarização dipolar para proporcionar aquecimento rápido e homogêneo. Reações orgânicas assistidas por micro-ondas ganharam popularidade crescente em laboratórios de pesquisa após o primeiro relatório para síntese orgânica rápida em 19861. Embora a natureza exata do aquecimento do micro-ondas não seja clara e a existência de um efeito micro-ondas “não térmico” ainda está em debate, melhorias significativas nas taxas para reações orgânicas assistidas por micro-ondas foram observadas e relatadas2. Reações lentas que normalmente levam horas ou dias para terminar foram relatadas para serem concluídas em poucos minutos irradiação de micro-ondas3,4,5,6. Reações orgânicas difíceis que requerem alta energia de ativação, como cicclizações e construção de locais com dificuldades stericamente, foram relatadas como bem sucedidas irradiação de micro-ondas com melhores rendimentos de reação e pureza7. Combinada com outras características, como reações sem solventes e reações de dominó, a síntese orgânica assistida por micro-ondas oferece vantagens incomparáveis no design de reações ecológicas.
Ao contrário de seu equivalente de arylation, que tem sido amplamente estudado, a heteroaryação, especialmente no α-C(sp3) dos compostos carbonículos, raramente foi relatada na literatura8,9,10. Os poucos relatos de literatura de α-heteroarylation de compostos carbonítes apresentaram grandes limitações, como uma quantidade stoichiométrica de catalisadores, escopo estreito de substrato e isolamento de intermediários de reação11,12,13. Existem vários desafios para a α-heteroaryação direta das cetonas que permanecem a serem resolvidas para torná-la uma abordagem geral. Primeiro, os heteroátomos tendem a coordenar o catalisador metálico de transição e causar envenenamento catalisador14,15. Em segundo lugar, o α-H no produto de moeração é mais ácido do que aqueles no material inicial. Assim, tende a reagir ainda mais para tornar os produtos de arylação indesejados (bishetero)ou (multihetero).. Em terceiro lugar, os compostos carbonídeos geralmente têm um custo menor do que os compostos heteroaryl, por isso é prático usar compostos carbonídeos em excesso para conduzir a reação à conclusão. No entanto, o excesso de compostos carbonídeos muitas vezes causaria auto-condensação, um problema frequentemente encontrado na transição metal-catalyzed α-heteroarylation de compostos carboníte.
Neste relatório, descrevemos nosso recente estudo sobre a heteroaryação direta α-C(sp3) de cetonas usando um protocolo de reação assistido por micro-ondas. Para enfrentar o primeiro desafio, o envenenamento por catalisador discutido acima, fortemente coordenado e dificultado ligands foram utilizados para minimizar o envenenamento catalisador por heteroátomos. Espera-se também que ligands volumosos diminuíssem as reações laterais, como (bishetero)arylation ou (multihetero)arylation16,17, o segundo desafio mencionado acima. Para minimizar o efeito do terceiro desafio, a formação dos produtos laterais de autocondensação de cetona, mais de 2 equivalentes de base foi empregada para converter cetonas em seus enolados correspondentes. O longo tempo de reação e a alta temperatura de reação, juntamente com os desafios especificamente associados à heteroaryação direta α-C(sp3) das cetonas, tornam-no um candidato adequado para pesquisas de síntese orgânica assistida por micro-ondas.
Protocol
Representative Results
Discussion
A metodologia aqui descrita foi desenvolvida para acessar valiosos blocos de construção de síntese – compostos heteroaryl. Em comparação com os relatos de literatura precedente sobre heteroaryação, a escolha deste sistema catalítico atual mostrou várias vantagens significativas. Em primeiro lugar, evita o uso de grupos de proteção, o isolamento de intermediários reativos, a exigência de stoquiometria dos catalisadores e os tempos de reação estendidos11,<sup class="xref"…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
O reconhecimento é feito aos doadores do Fundo de Pesquisa de Petróleo da Sociedade Química Americana para apoiar esta pesquisa (PRF nº 54968-UR1). Este trabalho também contou com o apoio da Fundação Nacional de Ciência (CHE-1760393). Reconhecemos com gratidão o NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, nku-STEM International Research Program e o Departamento de Química e Bioquímica para apoio financeiro e logístico. Agradecemos também ao Laboratório de Espectrometria de Massa da Escola de Ciências Químicas da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign pela obtenção de dados do HRMS.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
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